Медикаментозна хвороба

Внутрішня медицина - М

МЕДИКАМЕНТОЗНА ХВОРОБА

Медикаментозна хвороба — це системні прояви шкідливої і небажаної для організму побічної дії ліків, яка виникає в фазі призначення їх у звичайних дозах для лікування, діагностики і профілактики захворювань або модифікації функцій організму.

Проблема побічної дії лікарських засобів набула медико-соціального значення через наростання потоку нових медикаментів і збільшення кількості ускладнень у процесі лікування. Нині у світі використовують близько 30 тис. лікарських препаратів, у тому числі понад 8 тис. — в Україні. За даними ВООЗ, із 1000 госпіталізованих хворих 50 лікуються з приводу медикаментозних ускладнень. В осіб, які лікуються амбулаторно, число ускладнень від терапії становить 2—3%, а у тяжкохворих, які лікуються в стаціонарі, — від 6 до 35%. Летальність від побічних реакцій посідає 5-е місце у світі після серцево-судинних захворювань, захворювань легень, онкологічних захворювань і травм.

Експерти ВООЗ виділяють такі основні чинники побічної реакції (дії) лікарських засобів (ЛЗ).

1. Чинники, не пов'язані з дією ліків:

• особливості організму хворого (вік, стать, генетичні особливості, схильність до алергійних реакцій, специфіка перебігу захворювання, шкідливі звички);

•   зовнішні чинники (лікар, який проводить фармакотерапію, екологічне оточення, умови праці та ін.).

2.  Чинники, пов'язані з дією ліків:

•   особливості клініко-фармакологічної характеристики ЛЗ;

•   адекватність вибору препарату;

•   метод застосування препарату;

•   взаємодія ЛЗ при поліпрагмазії.

3.  Чинники, які сприяють розвитку підвищеної чутливості до ЛЗ:

•   хронічний перебіг захворювання, часті рецидиви, які потребують тривалого лікування;

•   збільшення виробництва і вживання ЛЗ;

•   широке, інколи безконтрольне, "про всяк випадок", призначення антибіотиків, хіміопрепаратів, вітамінів, адаптогенів, харчових добавок тощо;

•   характер терапії (інтенсивний, переривчастий), її тривалість, дозування, режим уживання препаратів, їх взаємодія, форма введення;

•   самолікування, до якого спонукає не завжди обґрунтована реклама ЛЗ.

Для багатьох ЛЗ розвиток побічної дії залежить від віку хворого. Відомо, що у малюків, особливо першого року життя, метаболізм багатьох ЛЗ відрізняється від такого у дорослих. Знання особливостей фармакокінетики допомагає запобігти розвитку побічної дії ЛЗ у дітей. Так, часто спостерігають непропорційне підвищення плазмових концентрацій саліцилатів у дітей першого року життя, що пов'язано з високою насиченістю альбумінів цими ЛЗ і пригніченням активності ферментів, які зумовлюють їх біотрансформацію. Такі особливості призводять до розвитку небажаних ефектів, тому потрібний ретельний аналіз клінічних проявів та лабораторний контроль.

Особливо характерні медикаментозні ускладнення для людей старшого віку, які часто і у великій кількості застосовують ЛЗ. Так, особи похилого віку, які становлять 10% населення країни, уживають 25% виписуваних ліків. Саме серед них поширене зловживання лікарськими препаратами, самолікування, застосування ліків протягом тривалого часу, необгрунтована прихильність до деяких препаратів і одночасне застосування кількох ЛЗ. Останнє особливо небезпечне, якщо врахувати ту обставину, що у літніх людей знижується здатність зв'язування Л3 з білками (альбумінами) крові, порушується метаболізм препаратів у печінці, зменшуються нирковий кровотік, клубочкова фільтрація і канальцева реабсорбція, що призводить до кумуляції ліків.

Поняття основної і побічної дії ЛЗ до певної міри є умовними. Під основною дією лікарської речовини слід розуміти той ефект, завдяки якому її застосовують у медичній практиці. Наприклад, основна дія атропіну сульфату полягає в спазмолітичному ефекті щодо непосмугованих м'язових клітин травного тракту й усуненні завдяки цьому больового синдрому. Препарат ще має антисекреторну дію, яка в разі лікування хворих з підвищеною кислото- продукувальною функцією шлунка є бажаною, тоді як за нормального і зниженого кислотопродукування — побічною. Те саме стосується мідріатичної дії атропіну на зіницю ока. В ефективних (терапевтичних) дозах препарат спричинює тахікардію і незначне підвищення артеріального тиску. Така дія атропіну при лікуванні гастроентерологічних хворих є побічною, тоді як у хворих із атріовентрикулярною блокадою вона дає позитивний ефект.

Побічна дія ліків може бути зумовлена їх основною фармакологічною активністю. Так, p-адреноміметики (особливо неселективні), які використовують як бронхолітичні засоби, часто призводять до тахікардії, а у деяких хворих — до аритмії. Побічна дія, зумовлена фармакологічним ефектом препарату, може залежати від особливостей проявів основного захворювання. Так, у разі СЧВ стероїдна гіпертензія значно частіше виникає при ураженні нирок, а психози і міокардіодистрофія можуть бути пов'язані як з основним захворюванням, так і з лікуванням кортикостероїдами.

Будь-який ефект Л3, що не відповідає меті лікування, слід кваліфікувати як побічну дію, а максимальний прояв цієї дії, який формується у вигляді самостійної патології, — як медикаментозне ускладнення, яке в разі повторного виникнення на той самий лікарський засіб розглядають як медикаментозну хворобу.

Механізм розвитку побічних реакцій неоднаковий у різних груп медикаментозних препаратів і навіть у препаратів однієї групи. Так, одна група антибіотиків дає токсичний ефект, інші — алергійні і/або біологічні реакції, справляють тератогенну або канцерогенну дію.

Багато хворих, в яких можуть виникати побічні дії ЛЗ, найчастіше страждають на кілька захворювань. До того ж сучасне лікування багатьох захворювань потребує комбінацій ЛЗ. Це часто призводить до поліпрагмазїї (призначення більшої кількості ліків, ніж потрібно) і розвитку побічної дії ЛЗ.

Залежно від механізмів розвитку побічної дії ліків В.І. Пицький і співавтори (1999) запропонували їх класифікацію.

Класифікація побічної дії ліків (В.І. Пицький і співавт., 1999, з доповненнями)

1.    Реакції, зумовлені особливою чутливістю:

1)    алергійні;

2)    псевдоалергійні;

3)    ідіосинкразія.

2.    Фармакологічні побічні реакції.

3.    Несприятливі побічні реакції, зумовлені особливостями фармакокінетики.

4.    Токсичні реакції:

1)    пов'язані з передозуванням;

2)    токсичні реакції від терапевтичних доз, пов'язані зі сповільненням метаболізму ліків;

3)    токсичні реакції, пов'язані з порушенням (унаслідок вживання ліків) захисних систем організму;

4)    токсичні реакції через функціональну недостатність печінки і нирок;

5)    віддалені токсичні ефекти (тератогенність, канцерогенність).

5.    Суперінфекція і дисбактеріоз.

6.    Реакції, пов'язані з масивним дисбактеріозом унаслідок дії ліків (реакція Яриша—Герксгеймера та ін.)

7.    Психогенні реакції.

Згідно з Програмою ВООЗ з міжнародного моніторингу ліків, несприятливі побічні реакції (НПР) умовно поділяють на 4 типи.

медикаментозна хвороба

Серед усіх побічних ефектів медикаментозної терапії близько 25% становлять алергійні реакції. Медикаментозна алергія може виникати в будь-якому віці, але частіше у пацієнтів від 20 до 50 років і у жінок (65—75% випадків). У пацієнтів, які страждають на будь-яке захворювання, медикаментозна алергія виникає частіше, ніж у здорових людей, причому певну роль відіграє форма захворювання (наприклад, при гнійних захворюваннях шкіри нерідко спостерігають реакції на йодиди, броміди і статеві гормони; при рецидивному герпесі — на саліцилати; при захворюваннях системи крові — на барбітурати, препарати арсену, солі золота, саліцилати і сульфаніламіди; при інфекційному мононуклеозі — на ампіцилін). Серед лікарських засобів, які можуть стати причиною алергійної реакції, насамперед варто назвати антибіотики (особливо пеніцилінового ряду) — до 55%, НПЗП — до 25%, сульфаніламіди — до 10%, місцеві анестетики — до 6%, йод- і бромумісні препарати — до 4 %, вакцини і сироватки — до 1,5%, препарати, що впливають переважно на тканинні процеси (вітаміни, ферменти та ін.) — до 8%, інші групи медикаментів — до 18%.

Відомо, що пацієнти з атопічними захворюваннями, зокрема з бронхіальною астмою, більше схильні до медикаментозної алергії. Алергійні ураження шкіри частіше спостерігають у жінок, ніж у чоловіків. У хворих на мононуклеоз і лімфолейкоз особливо часто алергійні реакції (у вигляді шкірної висипки) виникають на ампіцилін.

Є низка чинників, які сприяють розвитку медикаментозної алергії:

1.  Спадковість, зумовлена генами імунної відповіді (Іг-гени), які визначають інтенсивність і характер імунної відповіді на алерген (клітинна сенсибілізація, синтез антитіл). Відомо, що високий рівень IgE-основного імуноглобуліну при алергозах може бути не тільки у людей, схильних до алергії, а й у практично здорових осіб. Це пов'язано з генетично зумовленою високою активністю В-лімфоцитів до продукування IgE. У таких випадках зв'язок із цитокіновим балансом і дією алергену не завжди можна встановити.

2.  Ослаблення механізмів місцевого захисту (перенесені захворювання), зниження рівня секреторного IgA, недостатність макрофагічного захисту, що спричинює проникнення в організм пилових, пилкових, інфекційних та інших алергенів.

3.  Ослаблення Т-супресорної ланки, що веде до гіперпродукування антитіл (IgE, IgG) і формування імунних комплексів.

4.  Тривала антигенна дія (часті та рецидивні захворювання, тривале вживання лікарських препаратів), що порушує дезінтоксикаційні механізми і баланс цитокінової системи.

В основі медикаментозної алергії лежать тільки ті реакції на ліки, які зумовлені реакціями антиген—антитіло або антиген—сенсибілізований лімфоцит.

Найчастіше алергійні реакції спричинюють антибіотики. Відомо, що антибіотики та інші ЛЗ не є повноцінними антигенами. Це гаптени, які, з'єднуючись з білками організму, набувають антигенних властивостей. Гаптенами можуть бути також продукти метаболізму лікарських препаратів в організмі. У поєднанні з білками сироватки крові або плазми вони також набувають антигенних властивостей і діють на імунну систему, зумовлюючи розвиток сенсибілізації, що проявляється в продукуванні антитіл або сенсибілізованих лімфоцитів залежно від характеру регуляції імунної відповіді, тобто від реакції імунокомпетентних клітин на антиген (Т-лімфоцити відповідають на носій-білок, В-лімфоцити — на гаптен), а також від стану регуляторних суб-популяцій (Т-хелперів, Т-супресорів).

Стан сенсибілізації може бути прихованим і виявлятися лише наявністю сенсибілізованих клітин або специфічних антитіл. Сенсибілізація — це не хвороба, а стан підвищеної готовності відповісти алергійною реакцією на повторне введення препарату (алергену). Характер та інтенсивність реакції визначають клінічні прояви алергозу. Патогенетична роль алергійних реакцій неоднозначна і залежить від ступеня їх вираженості і локалізації. Вони спрямовані на зв'язування, нейтралізацію алергенів і виведення їх з організму. Помірно виражені реакції спричинюють незначні зміни в тканинах, інтенсивні ж можуть призвести до серйозних тканинних ушкоджень, що зумовлюють клінічну симптоматику алергозів. В основі алергійних медикаментозних реакцій лежать такі імунологічні механізми.

1. Анафілактичні, або імуноглобулін Е (IgE), — опосередковані алергійні реакції негайного типу, зумовлені сенсибілізацією базофільних гранулоцитів і тканинних базофілів, на поверхні яких є IgE-рецептори. Найчастіше виникають при парентеральному введенні антибіотиків. Повторна зустріч з алергеном (гаптеном) призводить до його реакції з IgE і активації метаболічних процесів у сенсибілізованих базофільних гранулоцитах і тканинних базофілах, унаслідок чого відбуваються їх дегрануляція і вивільнення біологічно активних речовин — медіаторів алергії (гістаміну, серотоніну та ін.). Ці біогенні аміни спричинюють характерні клінічні прояви: анафілактичний шок, гостру кропив'янку, набряк Квінке, бронхоспазм, підвищення проникності судин, подразнення нервових рецепторів тощо. У деяких хворих при IgE- опосередкованих реакціях крім ранніх симптомів спостерігають так звані пізні прояви (через 4—6 год. після введення алергену). Провідну роль у їхньому патогенезі відіграють еозинофільні гранулоцити, які синтезують різноманітні цитокіни, гранулярні білки, медіатори, ферменти. Вони зумовлюють інфільтрацію тканин еозинофільними і нейтрофільними гранулоцитами, мононуклеарними клітинами, а також запальну реакцію, що триває 48—72 год.

2. Цитотоксичні, або цитолітичні, реакції пов'язані зі специфічними антитілами, які взаємодіють з антигенами клітинної поверхні або з антигенами, фіксованими на клітинах. Комплекс антиген—антитіло активізує компоненти комплементу (СЗа, С5а), що призводить до лізису клітин. Подібний механізм діє при таких проявах медикаментозної алергії, як тромбоцитопенічна пурпура, агранулоцитоз, гемолітична анемія, алергія внаслідок уживання сульфаніламідів, піразолонових препаратів, фенотіазинів та ін.

Даний механізм включається при переливанні крові — алергійні гемотрансфузійні реакції. До подібного типу реакцій відносять утворення анти- нуклеарних антитіл з розвитком синдрому червоного вовчака, гемолітичної анемії, лейкопенії, тромбоцитопенії, гломерулонефриту, ураження печінки і серця внаслідок уведення гідралазину і прокаїнаміду.

3. У виникненні імунокомплексних реакцій посутню роль відіграють імунні комплекси, утворені антитілами (переважно преципітинами) і розчинними антигенами, а також активізація комплементу. Імунокомплексний тип алергії виникає за умови недостатньої елімінації імунних комплексів через перевищення швидкості утворення над швидкістю елімінації, утворення імунних комплексів, що не елімінуються, дефіциту системи комплементу і фагоцитарної системи. Завдяки наявності на багатьох клітинах (нейтрофілоцитах, лімфоцитах, тромбоцитах, макрофагах, ендотеліоцитах та ін.) рецепторів до Fc-фрагментів Ig на цих клітинах відбувається фіксація імунних комплексів, унаслідок чого порушується трофіка тканин, посилюються клітинна інфільтрація і протеоліз тканин активованими клітинними ферментами. Такі реакції спостерігають при медикаментозній алергії, що перебігає за типом сироваткової хвороби, феномена Артюса, у вигляді медикаментозного вовчакового синдрому (найчастіше виникає внаслідок застосування гідрала- зину, прокаїнаміду).

4. Клітинно-опосередкована гіперчутливість (гіперчутливість сповільненого типу, клітинна імунна відповідь) зумовлена сенсибілізованими Т-лімфоцитами, які мають на своїй поверхні специфічні рецептори, що взаємодіють з антигеном (гаптеном), представленим макрофагами. Унаслідок такої взаємодії відбувається вивільнення лімфокінів (цитокінів) і залучення до зони імунологічної реакції різних клітинних популяцій. Це спричиняє ушкодження тканин, набряклість, клітинну інфільтрацію, утворення гранульом тощо. Подібні реакції нагадують туберкулінову гіперчутливість і бувають при контактній алергії, але можуть виникати і в разі тривалого перорального вживання ліків. Уважають, що цей імунологічний механізм лежить в основі синдромів Лаєлла і Стівенса—Джонсона.

У патогенезі алергозів I, II і III типу провідна роль належить антитілам, IV типу — клітинній сенсибілізації. Тип алергійних реакцій дає змогу визначити основний механізм ускладнення, проте слід мати на увазі, що в клініці дуже часто поєднуються різні типи алергійних реакцій.

Реакції кожного типу проходять 3 стадії розвитку: імунологічну, патохімічну і патофізіологічну. Імунологічна стадія зумовлена реакцією між антигеном і антитілами (фіксованими на клітинах чи такими, що вільно циркулюють) або антигеном і сенсибілізованими клітинами. Патохімічна стадія полягає у вивільненні медіаторів — біологічно активних речовин, хемокінів, цитокінів тощо; патофізіологічна — у дії вивільнених медіаторів на різні тканини і клітини, що лежить в основі клінічних проявів алергії. Ці стадії можуть бути чітко визначені, однак у разі швидкого розвитку алергійних реакцій їх не завжди можна розмежувати, чим пояснюється велика різноманітність клінічних проявів медикаментозної алергії.

Клінічні прояви медикаментозної алергії

Гіпертермія. Гарячка — реакція на введення ЛЗ як ізольований феномен може відзначатися після застосування пеніцилінів, фенітоїну, апресину й хінідину. Підвищення температури тіла незначне, і пацієнти не почуваються тяжкохворими. Гарячка зникає протягом кількох днів після закінчення вживання ліків.

Висипка. Токсичну еритему як шкірну реакцію на препарати спостерігають найчастіше. Плямиста або макулопапульозна висипка може нагадувати корову чи скарлатинозну, часом вона схожа на мультиформну еритему, кропив'янку. Зазвичай токсичну еритему спричиняють антибіотики (наприклад пеніциліни), сульфаніламіди, тіазидні діуретики, фуросемід, похідні суль- фонілсечовини й фенілбутазон.

Кропив'янка. Висипка у вигляді кропив'янки часом виникає у відповідь на вживання пеніцилінів, кодеїну, декстранів і рентгеноконтрастних препаратів. У деяких пацієнтів з хронічною кропив'янкою стан шкіри може ускладнюватися після вживання ацетилсаліцилової кислоти.

Прояви кропив'янки становлять 7,2% у загальній структурі ПДЛЗ, причому в 44,5% випадків вони виникають після застосування антибіотиків.

Мультиформна еритема. Крапчаста висипка з'являється на розгинальній поверхні кінцівок, також можуть формуватися везикули й пухирці. У тяжких випадках уражуються слизові оболонки рота, горло, очі, сечівник і піхва (синдром Стівенса—Джонсона). Така висипка з'являється на тлі застосування пеніцилінів, сульфаніламідів, барбітуратів і фенілбутазону. За даними ДФЦ МОЗ України, розвиток синдрому Стівенса—Джонсона спостерігали в сімох випадках, у тому числі у двох після застосування макропену.

Вузлувата еритема може бути спричинена сульфаніламідами, рідше — пероральними контрацептивами.

Шкірний васкуліт. Можливі пурпура, везикули, пустули й некротичні виразки. Причиною їх можуть бути сульфаніламіди, фенілбутазон, тіазидні діуретики, алопуринол, індометацин, фенітоїн.

Пурпура. Препарати, що спричинюють тромбоцитопенію, можуть стати і причиною пурпури. Нетромбоцитопенічна пурпура може бути наслідком ушкодження капілярів такими ЛЗ, як кортикостероїди, тіазидні діуретики й мепробамат.

Ексфоліативний дерматит і еритродермія. Причиною появи червоних лускатих уражень, що охоплюють великі ділянки шкіри, можуть бути солі золота, фенілбутазон, ізоніазид і карбамазепін.

Фоточутливість. Підвищена чутливість до сонячних променів може бути спричинена сульфаніламідами, тіазидними діуретиками, похідними сульфо- нілсечовини, тетрациклінами, фенотіазинами і налідиксовою кислотою.

Фіксована еритема — це круглі, добре окреслені еритематозні бляшки, схожі на місцеву пігментацію. У разі рецидиву вони виникають на тих самих ділянках, що й раніше. Можуть бути спричинені фенолфталеїном, барбітуратами, сульфаніламідами й тетрациклінами.

Токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла). Тяжке ураження, що характеризується некрозом і відшаруванням епідермісу; шкіра набуває вигляду обвареної. Некроліз може бути спричинений фенітоїном, сульфаніламідами, солями золота, тетрациклінами, алопуринолом, фенілбутазоном, ламотриджином. За даними ДФЦ МОЗ України, розвиток синдрому Лаєлла спостерігали у 8 випадках, у тому числі в разі застосування диклофенаку (у 2 випадках), ампіциліну й ацетилсаліцилової кислоти, бензилпеніциліну, реопірину, флемоксину, кортонітолу, левоміцетину.

Ураження сполучної тканини. Синдром, часто пов'язаний з ураженням суглобів, може розвиватися внаслідок лікування гідралазином, новокаїнамідом, фенітоїном або етосуксимідом. Водночас він до певної міри є дозозалежним, оскільки ризик зростає в разі збільшення доз препаратів. Унаслідок застосування сульфаніламідів часом виникає вузловий періартерит.

Зміни з боку крові. Тромбоцитопенія, нейтропенія, гемолітична й апластична анемія можуть виникати як побічна дія лікарських препаратів.

Зміни з боку дихальної системи. Клінічні прояви можуть бути системними, органними і локальними. Майже всі ліки можуть спричинити будь-який алергійний синдром, однак практичні спостереження показують, що певні синдроми частіше зумовлюються певними препаратами (табл. 89). При цьому найважливіше практичне значення мають ті, що часто виникають, і ті, що мають тяжкий перебіг і небезпечні для життя.

медикаментозна хвороба

Головні особливості медикаментозної алергії:

1)    може виникнути при застосуванні препарату в мінімальній дозі;

2)    алергійні реакції розвиваються тільки в разі повторного застосування препарату;

3)    між першим застосуванням препарату і появою медикаментозної алергії зазвичай минає декілька діб;

4)    прояви медикаментозної алергії не схожі з терапевтичною і побічною діями ЛЗ або симптомами основного захворювання;

5)    через 3—5 діб після відміни препарату всі прояви алергійної реакції зникають або стають менше вираженими, але в разі повторного застосування препарату алергійна реакція розвивається знову;

6)    частіше медикаментозна алергія виникає при застосуванні пеніциліну, сульфаніламідних препаратів, вітамінів, тіазидних діуретиків, інгібіторів карбангідрази.

Медикаментозний анафілактичний шок (системна анафілаксія) — вид алергійної реакції негайного типу, яка виникає в разі повторного введення в організм (уживання) різних лікарських засобів — алергенів. Проявляється загальними симптомами, які розвиваються досить швидко: падіння артеріального тиску, різке зниження температури тіла, розлади ЦНС, підвищення проникності судин, спазм органів, які мають непосмуговані м'язові волокна.

Тяжкі алергійні реакції розвиваються на більшість р-лактамних антибіотиків (пеніциліни, цефалоспорини), при цьому можливе формування перехресної гіперчутливості (табл. 90).

медикаментозна хвороба

медикаментозна хвороба

Діагноз медикаментозної алергії ґрунтується на анамнезі і клінічних проявах. Інколи під суворим контролем вдаються до введення речовини, на яку в пацієнта підозрюють розвиток алергії. Алергійну реакцію на JI3 за наявності клінічних і лабораторних даних можна запідозрити і в разі відсутності прямих імунологічних доказів. При цьому варто пам'ятати, що жоден із перерахованих нижче критеріїв окремо не може вважатися абсолютно надійним.

Клінічні критерії алергійних реакцій на ЛЗ:

•   Алергійні реакції з'являються лише в деяких хворих, які одержують ЛЗ, і не можуть бути передбачені на підставі результатів досліджень на тваринах.

•   Клінічні прояви реакцій не мають нічого спільного з відомими фармакологічними властивостями препарату.

•   У разі повторного контакту з ЛЗ (навіть через кілька років після первинного сенсибілізивного впливу) реакція на препарат може розвиватися дуже швидко.

•   Алергійна реакція на ЛЗ зазвичай проявляється у вигляді відомих алергійних захворювань — анафілаксії, кропив'янки, набряку Квінке, бронхіальної астми або сироваткової хвороби. Крім того, гіперчутливість до ЛЗ може спричинити шкірну висипку, гарячку, легеневі інфільтрати з еозинофілією, симптоми гепатиту, гострого інтерстиційного нефриту, вовчакового синдрому.

•   Алергійну реакцію можна відвернути за допомогою введення малих доз підозрюваного ЛЗ або інших засобів, що мають подібні або такі, що перехресно реагують, хімічні структури.

•   Еозинофілія виникає не завжди.

•   Іноді можна виявити алергеноспецифічні антитіла або Т-лімфоцити, які специфічно реагують із ЛЗ або його метаболітами.

•   Побічні реакції на ЛЗ зазвичай мають системний характер і зникають протягом кількох днів після їх відміни.

Перебіг медикаментозної алергії важко передбачити, однак до певної міри він визначається як властивостями препарату, так і станом організму.

Чинниками розвитку медикаментозної алергії є також перехідний вік, вагітність, менструації, клімакс, вплив сонячної радіації, а також різні емоційні стреси.

Діагностика медикаментозної алергії

Анамнез. Діагноз медикаментозної алергії зазвичай установлюють на підставі даних анамнезу (лабораторні методи діагностики неспецифічні), під час збирання якого звертають увагу на таке:

1)    з'ясовують, які JI3 вживає хворий; ураховують усі препарати, у тому числі й ті, що рідко спричинюють алергію і раніше застосовувалися хворим без побічної дії;

2)    установлюють час, який минає між застосуванням препарату і появою побічних дій; у більшості випадків медикаментозна алергія розвивається через 7—10 діб від початку лікування; анафілактоїдні реакції розвиваються невдовзі після застосування препарату;

3)    з'ясовують шлях уведення препарату, тривалість лікування, уточнюють, чи не застосовували цей препарат раніше (ризик медикаментозної алергії підвищується при частому призначенні препаратів для парентерального введення у високих дозах); бажано встановити, коли і після якої дози препарату з'явилися ознаки медикаментозної алергії;

4)    зіставляють клінічні прояви, що їх спостерігають у даного хворого, з проявами різних форм медикаментозної алергії;

5)    швидке поліпшення стану після відміни препарату підтверджує діагноз медикаментозної алергії (у разі застосування препаратів тривалої дії побічні ефекти зберігаються довше); слід ураховувати, що деякі препарати, наприклад антимікробні, входять до складу харчових продуктів, тому хворі можуть не знати, що тривало вживають їх.

Правильно зібраний анамнез дає змогу з'ясувати не лише характер, а й етіологію захворювання, тобто виявити можливий ЛЗ (один або кілька); це підтверджують специфічними методами обстеження — шкірними, провокаційними та іншими тестами.

Шкірні проби — це діагностичний метод виявлення специфічної сенсибілізації організму шляхом уведення через шкіру алергену та оцінювання величини і характеру розвитку набряку або запальної реакції. Шкірні проби ставлять, як правило, у період ремісії і тільки за таких обставин:

1)    якщо препарат неможливо замінити іншим, не менш ефективним, а з анамнезу відомо, що на тлі лікування цим препаратом у комбінації з іншими була алергійна реакція;

2)    якщо у хворого був тривалий професійний контакт з препаратом, який потрібний для його лікування;

3)    якщо пацієнтові з алергійним захворюванням потрібно призначити високоалергенний препарат, який він отримував раніше;

4)    якщо є життєві показання до призначення пеніциліну хворим з грибковим ураженням шкіри.

Розрізняють такі види шкірних проб:

1)    аплікаційні;

2)    скарифікаційні;

3)    внутрішньошкірні;

4) реакція Прауснітца—Кістнера.

Аплікаційні шкірні проби застосовують при шкірних алергійних захворюваннях на ділянках шкіри, які не є ушкодженими. Алергенами здебільшого є різні хімічні речовини, у тому числі J13. Застосовують їх у чистому вигляді або в розчині певної концентрації, який не подразнює шкіру у здорових осіб. Зазвичай беруть кусочок марлі розміром 1 х 1 см, змочують його розчином алергену і накладають на шкіру передпліччя, живота або спини. Потім накривають целофаном і закріплюють лейкопластиром. Результати оцінюють через 20 хв і 1—2 доби.

Аплікаційні проби дають змогу виявити сенсибілізацію до ЛЗ для локального застосування. У діагностиці алергії до препаратів для системного застосування аплікаційні проби не використовують.

Скарифікаційні шкірні проби використовують здебільшого у випадках, коли передбачають наявність алергійної реакції реагінового типу (при полі- нозах, атопічній формі бронхіальної астми або риніті, набряку Квінке, кропив'янці). Завдяки цим пробам виявляють лише реагіновий тип алергії і оцінюють їх через 15—20 хв.

Внутрішньошкірні проби є більш чутливими, ніж скарифікаційні, але менше специфічними. їх застосовують для виявлення сенсибілізації до алергенів бактеріального і грибкового походження, а також для визначення ступеня чутливості до алергенів неінфекційної природи. Алерген уводять внугріш- ньошкірно.

Реакція Прауснітца—-Кістнера — реакція пасивної сенсибілізації шкіри. Її використовують для діагностики реагінового типу алергійних реакцій (при медикаментозних, харчових алергіях), а також для вивчення властивостей реагінів і визначення їхнього типу. Принцип реакції полягає в тому, що здоровому реципієнту вводять внутрішньошкірно сироватку крові від хворого з наступним уведенням у ці місця досліджуваних алергенів. За наявності у сироватці крові відповідних антитіл у реципієнта в місцях її введення розвивається шкірна реакція негайного типу. Нині цю реакцію використовують дуже рідко з огляду на небезпеку перенесення із сироваткою крові прихованої інфекції (вірус гепатиту).

Вибір методу шкірного тестування залежить від виду і ступеня гіперчутливості. Так, для виявлення алергії негайного типу застосовують краплинну, скарифікаційну і внутрішньошкірну проби. При шокових реакціях в анамнезі слід розпочинати з краплинної проби.

У разі розвитку алергійних реакцій негайного типу внутрішньошкірне введення антигену спричинює дегрануляцію тканинних базофілів і вивільнення медіаторів запалення, що проявляється гіперемією і пухиром у місці ін'єкції. Дегрануляція тканинних базофілів відбувається після зв'язування однієї молекули антигену принаймні з двома молекулами IgE на їхній мембрані. Для цього молекула антигену повинна містити не менше двох антигенних детермінант. Оскільки більшість медикаментозних засобів — прості сполуки, що містять одну антигенну детермінанту, виявлення алергійних реакцій негайного типу, спричинених JI3, становить певні труднощі. Лише небагато препаратів утворюють комплекси з білками шкіри або полімеризуються в розчині з утворенням молекул, що містять декілька антигенних детермінант, і тому можуть бути використані для проведення шкірних проб.

Під час проведення шкірних проб з ЛЗ часто відзначають псевдопозитивні реакції, оскільки багато препаратів (наприклад, кодеїн) зумовлюють анафілактоїдні реакції. Псевдопозитивні реакції, крім того, розвиваються внаслідок уведення концентрованих розчинів.

Шкірні проби при алергійних реакціях сповільненого типу. Позитивна реакція на введення антигену зумовлена наявністю Т-лімфоцитів, специфічних до цього антигену. Хоча в деяких хворих з відстроченими алергійними реакціями на кортикостероїди, ампіцилін і місцеві анестетики шкірні проби позитивні, у більшості випадків вони не мають діагностичної цінності. Крім того, їх застосування обмежене високим ризиком сенсибілізації і анафілактичних реакцій.

Імунологічні дослідження. Для підтвердження діагнозу медикаментозної алергії слід продемонструвати сенсибілізацію до препарату або його метаболітів. Більшість ЛЗ має низьку молекулярну масу (близько 1000), тому самі по собі не викликають імунної відповіді. Вона розвивається тільки при утворенні комплексів з молекул препарату і високомолекулярних білків-носіїв. Оскільки антитіла до цих комплексів зазвичай не зв'язуються із самим препаратом, діагностувати медикаментозну алергію достатньо важко.

У разі підозри на анафілактичні реакції визначають рівень специфічних IgE за допомогою радіоалергосорбентного тесту або в реакції вивільнення гістаміну тканинними базофілами. За допомогою радіоалергосорбентного тесту виявляють IgE до основних антигенних детермінант пеніцилінів.

При постановці радіоалергосорбентного тесту і реакції вивільнення гістаміну тканинними базофілами відсутній ризик ускладнень. Проте ці дослідження потребують спеціального устаткування і часу, що обмежує їх застосування.

Радіоалергосорбентний тест менш чутливий, ніж шкірні проби, тому з його допомогою неможливо виявити антитіла до малих антигенних детермінант пеніцилінів.

Лабораторні дослідження застосовують для виявлення специфічних IgG і IgM в діагностиці медикаментозної алергії, зумовленої цитотоксичними алергійними реакціями.

Для виявлення сенсибілізованих Т-лімфоцитів у діагностиці медикаментозної алергії, зумовленої алергійними реакціями сповільненого типу, застосовують реакцію бласттрансформації лімфоцитів і досліджують продукцію цитокінів.

Реакція бласттрансформації лімфоцитів. Лімфоцити і моноцити крові інкубують у присутності антигену (у даному разі ЛЗ), після чого до них додають мічений тимідин. У разі позитивної реакції лімфоцити перетворюються на лімфобласти, про що можна судити по включенню в клітини міченого тимідину. Позитивну реакцію бласттрансформації лімфоцитів, яка свідчить про участь Т-лімфоцитів у розвитку алергії, спостерігають у таких випадках:

1)    гарячка, висипка, набряк обличчя, збільшення лімфатичних вузлів, еози- нофілія, порушення функції печінки, спричинені карбамазепіном;

2)    еритродермія, спричинена фенітоїном;

3)    гострий пневмоніт, спричинений нітрофурантоїном;

4)    гепатит, спричинений галотаном;

5)    алергійний контактний дерматит, спричинений солями нікелю;

6)    медикаментозна токсидермія, спричинена местранолом і деякими протитуберкульозними засобами.

Більш чутливим є метод виявлення сенсибілізованих Т-лімфоцитів, що ґрунтується на оцінюванні продукції цитокинів (наприклад, чинника, що гальмує міграцію макрофагів). Обмеження для застосування методу ті самі, що й для реакції бласттрансформації лімфоцитів.

Провокаційні проби дають змогу встановити зв'язок між застосуванням препарату і виникненням алергійної реакції. їх використовують у разі розбіжності даних анамнезу і результатів шкірного тестування. Залежно від виду алергену і способу його введення в організм розрізняють такі провокаційні тести: кон'юнктивальний, назальний, інгаляційний, під'язиковий, холодовий, лейкопенічний, тромбоцитопенічний, елімінаційний. Проте через високий ризик тяжких алергійних реакцій ці проби застосовують дуже рідко. Вони показані, якщо хворому доводиться призначати Л3, на які в минулому у нього була алергія. Проби проводять, поступово збільшуючи дозу антигену. Провокаційні проби з ЛЗ проводять у стаціонарі.

Провокаційний інгаляційний тест з карбахоліном (ацетилхоліном) є діагностичним критерієм бронхіальної астми.

Провокаційний інгаляційний тест з холодним повітрям застосовують для дослідження неспецифічної гіперреактивності бронхів.

Під'язиковий провокаційний тест використовують для діагностики харчової і лікарської алергії. Для діагностики лікарської алергії застосовується також тест гальмування природної еміграції лейкоцитів.

Холодовий провокаційний тест використовують за наявності холодової кропив'янки. На шкіру передпліччя поміщають кусочок льоду або бокс із льодом на 3 хв. За наявності позитивного тесту через 5—6 хв після припинення дії холоду з'являється пухир, що відповідає контурам кусочка льоду або бокса.

Тепловий провокаційний тест застосовують за наявності теплової кропив'янки. На шкіру передпліччя поміщають бокс із гарячою водою (49—42 °С) на 10 хв. У разі розвитку позитивної реакції утворюється пухир.

Лейкоцитопенічний провокаційний тест використовують для етіологічної діагностики харчової, інколи — медикаментозної алергії. Спочатку у хворого з харчовою алергією на ґрунті елімінаційної дієти в умовах спокою двічі впродовж 1 год визначають кількість лейкоцитів у периферійній крові. Потім, якщо різниця між двома дослідженнями не перевищує 0,3 ■ 109/л, пацієнт уживає харчовий продукт або лікарський препарат. Через 30, 60 і 90 хв підраховують число лейкоцитів. Тест уважається позитивним у разі зниження лейкоцитів більше ніж на 10%. Негативний тест не виключає сенсибілізації до досліджуваного алергену.

Тромбоцитопенічний тест також використовують для етіологічної діагностики харчової і медикаментозної алергії. Його проводять так само, як лейкоцитопенічний тест. Якщо число тромбоцитів знижується більше ніж на 25% — тест уважають позитивним.

Елімінаційні тести — спосіб етіологічної діагностики алергійних реакцій, що базується на зникненні або послабленні цієї реакції після припинення контакту хворого з алергеном. Елімінаційні тести здебільшого використовують у діагностиці харчової і (рідше) медикаментозної алергії та поєднують після ремісії із застосуванням провокаційного тесту з відповідним алергеном.

Специфічна алергодіагностика in vitro

Лабораторні методи алергодіагностики застосовують досить широко, оскільки вони мають низку переваг перед іншими методами, зокрема дають змогу:

а)    проводити дослідження в ранньому дитячому віці;

б)    обстежувати пацієнтів з високим ступенем сенсибілізації, у разі перебігу захворювання із безперервними рецидивами без періодів ремісії, а також коли не можна відмінити антигістамінні препарати;

в)    виявляти полівалентну сенсибілізацію, коли неможливо провести тестування in vivo відразу всіма ймовірними алергенами в обмежені терміни обстеження;

г)    проводити дослідження у хворих із різко зміненою реактивністю шкіри (псевдопозитивний або псевдонегативний результат при шкірному тестуванні, позитивний дермографізм шкіри).

Лабораторні методи безпечні для хворого, оскільки не викликають додаткової сенсибілізації.

Окрім того, можна проводити дослідження у разі, коли хворий перебуває від алерголога на великій відстані і доставлена лише сироватка хворого.

З цією метою застосовують:

•   метод імуноферментного аналізу для визначення специфічних IgE;

•   у разі підозри на анафілактичні реакції визначають рівень специфічних IgE за допомогою радіоалергосорбентного тесту або в реакції вивільнення гістаміну тканинними базофілами;

•   за допомогою радіоалергосорбентного тесту виявляють IgE до основних антигенних детермінантів пеніцилінів;

•   реакцію дегрануляції базофільних лейкоцитів (тест Шеллі) проводять у вигляді прямої (базофіли хворого і алерген) та непрямої (базофіли здорової людини або кролика, сироватка хворого і алерген) реакції і застосовують для специфічної діагностики медикаментозної алергії; реакція вважається позитивною за умови, якщо дегрануляція у досліді перевищує таку в контролі на 10 % і більше;

•   визначення базофільних лейкоцитів в інфільтративних елементах за наявності позитивних шкірних проб використовують як підтвердження алергійної природи і диференціювання з первинним подразником шкіри; переважання кількості базофілів у досліді порівняно з контролем свідчить про алергійний характер шкірних реакцій;

•   непряма реакція дегрануляції тканинних базофілів принципово не відрізняється від теста Шеллі, проте як тест-об'єкт тут застосовують не базофіли, а нормальні перитонеальні тканинні базофіли щура;

•   для виявлення сенсибілізованих Т-лімфоцитів у діагностиці медикаментозної алергії, зумовленої алергійними реакціями сповільненого типу, застосовують реакцію бласттрансформації лімфоцитів і досліджують продукцію цитокінів;

•   реакція аглютинації базується на феномені склеювання клітин (частин), якщо додавати до них специфічні імунні сироватки. Реакція аглютинації перебігає у дві фази:

а)  антитіла фіксовані антигенами, розміщені на поверхні клітин (частин);

б)  аглютинація та осідання клітин (частин), її застосовують для визначення динаміки медикаментозної алергії;

•   реакція пасивної гемаглютинації для виявлення антитіл до пеніциліну була запропонована після встановлення феномена аглютинації еритроцитів, для консервації яких використовували пеніцилін;

•   реакція визначення алергії до тетрацикліну ґрунтується на аглютинації відмитих еритроцитів 0(1) групи у разі змішування їх з розчином тетрацикліну та сироватки хворого;

•   реакцію зв'язування комплементу використовують для діагностики медикаментозної алергії;

•   біофізичний метод реєстрації реакції антиген—антитіло базується на вимірюванні чутливості термістером МТ-54 мікротермоопорових систем, які працюють у режимі постійного підігріву, і дає змогу виявити сенсибілізувальний стан до пеніциліну, стрептоміцину, норсульфазолу, вітаміну В]2, аміназину, стероїдних гормонів, гепарину.

Лікування. Відміна препарату, який спричинив алергійну реакцію, — найефективніший спосіб лікування медикаментозної алергії. Часто вона розвивається на тлі вживання кількох препаратів. У такому разі спочатку припиняють застосування тих препаратів, відміна яких не приведе до істотного погіршення стану і які частіше за інші спричинюють алергію.

Невідкладна терапія гострих і тяжких проявів медикаментозної алергії включає такі заходи:

•      припинення подальшого надходження до організму хворого ймовірного алергену:

— накладання джгута вище від місця ін'єкції на 25 хв (кожні 10 хв джгут послаблють на 1—2 хв);

—   прикладання до місця ін'єкції льоду або грілки з холодною водою на 15 хв;

—   обколювання в 5—6 точках та інфільтрація місця укусу або ін'єкції адреналіну 0,1% — 0,3—0,5 мл з 4—5 мл ізотонічного розчину натрію хлориду;

•      у разі анафілактичного шоку:

—   покласти хворого (голова нижче від ніг), повернути голову набік, висунути нижню щелепу, зняти знімні зубні протези;

—   увести внутрішньом'язово 0,1—0,5 мл 0,1% розчину адреналіну; у разі потреби повторити ін'єкцію через 5—20 хв (в іншу ділянку);

—   забезпечити внутрішньовенний доступ і почати болюсне введення рідини (ізотонічний розчин дорослим — 1 л, дітям — з розрахунку 20 мл на 1 кг маси тіла);

—   у разі нестабільної гемодинаміки і погіршення стану хворого: адреналін 0,1% розчин — 1 мл розвести в 100 мл ізотонічного розчину і вводити внутрішньовенно якнайповільніше під контролем ЧСС і рівня AT (систолічний AT потрібно підтримувати на рівні понад 100 мм рт. ст.);

г) готовність до інтубації і термінова госпіталізація в реанімаційне відділення;

•      симптоматична терапія:

—   корекцію артеріальної гіпотензії і поповнення ОЦК проводять за допомогою вливання сольових і колоїдних розчинів;

—   застосування вазопресорних амінів (допамін 400 мг на 500 мл 5 % розчину глюкози, норадреналін 0,2 % розчин 0,2—2 мл на 500 мл 5 % розчину глюкози, доза титрується до досягнення рівня систолічного AT 90 мм рт. ст.) можливе тільки після поповнення ОЦК;

—   для усунення бронхоспазму показані інгаляції Р2-агоністів короткої дії (сальбутамолу або беродуалу) і топічні інгаляційні глюкокортикостероїди (переважно через небулайзер);

—   при брадикардії вводять атропін у дозі 0,3—0,5 мг підшкірно (у разі потреби введення повторюють кожні 10 хв);

ґ) за наявності ціанозу, диспное, сухих хрипів показана також терапія киснем;

•      протиалергійна терапія.

При легких гострих алергійних захворюваннях проводять монотерапію анти- гістамінними засобами II покоління (акривастин, лоратадин, фексофенадин, цетиризин), які, на відміну від препаратів І покоління, не проникають через гематоенцефалічний бар'єр і не мають вираженої седативної дії (табл. 91).

При тяжких гострих алергійних захворюваннях показане застосування системних глюкокортикостероїдів:

•      при набряку Квінке препаратом вибору є преднізолон внутрішньовенно (дорослим — 60—150 мг, дітям — з розрахунку 2 мг на 1 кг маси тіла);

•      при генералізованій кропив'янці або поєднанні кропив'янки з набряком Квінке відзначено високу ефективність бетаметазону (дипроспану) 1—2 мл внутрішньом'язово;

•      у разі рецидивного перебігу доцільно комбінувати глюкокортикостероїди з антигістамінними препаратами.

Госпіталізації підлягають усі хворі з тяжкими гострими алергозами. Щодо хворих з легкою формою гострого алергозу питання про госпіталізацію вирішується індивідуально.

При сироватковій хворобі ефективні ацетилсаліцилова кислота і Н,-блокатори II покоління (акривастин, астемізол, лоратадин, цетиризин, терфенадин). Кортикостероїди в таких випадках потрібні рідко. При плямисто-папульозній висипці і сверблячці призначають кортикостероїди для місцевого застосування і Н,-блокатори. Кортикостероїди абсолютно показані при еритродермії, їх також призначають при васкулітах, ураженні печінки, нирок і легень. При гематологічних порушеннях, спричинених медикаментозними засобами, показані переливання компонентів крові і кортикостероїдів. При васкулітах, до яких призвели медикаментозні засоби, інколи використовують імунодепресанти.

Профілактика розвитку медикаментозної алергії полягає в дотриманні наведених нижче правил:

•      ретельно збирати та аналізувати фармакологічний анамнез;

•      на титульному аркуші амбулаторної і/або стаціонарної картки вказувати ліки, що спричинили алергійну реакцію, її вид і дату;

•      не призначати лікарського засобу (і комбінованих препаратів, що його містять), який раніше став причиною алергійної реакції;

•      не призначати лікарського засобу, що належить до однієї хімічної групи з тим, який спричинив алергію, і не забувати про ймовірність розвитку перехресної алергії. Найчастіше перехресні реакції спостерігають між такими лікарськими препаратами: а) пеніцилінами і цефалоспоринами; б) різними аміноглікозидами (стрептоміцином, канаміцином, неоміцином і гентаміцином); в) похідними параамінобензолу (сульфаніламідами, похідними суль- фанілсечовини, тіазидними діуретиками, ацетазоламідом, прокаїном, прокаїн- амідом, аміносаліциловою кислотою);

•      уникати призначення одночасно багатьох JI3;

•      суворо дотримуватись інструкції щодо методики введення лікарського засобу;

•      призначати дози JI3 відповідно до віку, маси тіла хворого і з урахуванням супутньої патології;

•      не рекомендується призначати ЛЗ, що мають властивості гістаміноліберації, пацієнтам із захворюваннями травного тракту і порушенням обміну речовин;

•      якщо хворий потребує екстреного оперативного втручання, видалення зубів, уведення рентгеноконтрастних речовин особам з медикаментозною алергією в анамнезі і немає змоги уточнити характер реакцій, що виникали, варто проводити премедикацію: за І год до втручання — внутрішньовенне краплинне введення глюкокортикостероїдів (4—8 мг дексаметазону або 30—60 мг преднізолону) на ізотонічному розчині натрію хлориду та антигістамінні препарати.

медикаментозна хвороба

У розвитку псевдоалергійних реакцій на ЛЗ важливе значення має пряма дія їх на тканинні базофіли і вивільнення гістаміну та інших біологічно активних речовин, при цьому ефект, на відміну від алергійних реакцій, залежить від дози застосованого препарату.

До гістамінолібераторів належать такі засоби:

1.  Йодумісні рентгеноконтрастні речовини (можливі також реакції через активізацію комплементу).

2.  Дефаксамин (десферал) — препарат, який зв'язує залізо і застосовується у лікуванні гемохроматозу, гемосидерозу, отруєнь залізом.

3.  Тубокурарин — міорелаксант.

4.  Опіати (опій, кодеїн, морфін та ін.).

5.  Поліміксин В — антибіотик.

6.  Триметафан — гангліоблокатор, який застосовують в анестезіології.

При введенні великих доз цих препаратів, особливо внутрішньовенному, у хворих з'являються гіперемія і свербіж шкіри, кропив'янка, головний біль, знижується артеріальний тиск. У хворих на бронхіальну астму і алергійний риніт спостерігаються загострення. Якщо препарат уводять підшкірно, на місці ін'єкції утворюються набряки і гіперемія, що супроводжується свербежем. Що стосується опіатів, то доза, необхідна для клінічних проявів гістамі- ноліберації, досягається в клінічній практиці рідко.

медикаментозна хвороба

Псевдоалергійні реакції можуть нагадувати IgE-залежні алергійні реакції, але при цьому не виявляють специфічних IgE-антитіл і немає попередньої гіперчутливості. Такі реакції можуть спричинювати як медикаментозні препарати, так і фармакологічно неактивні додаткові субстанції. Часто причиною псевдоалергійних реакцій є опіоїди.

Анафілактоїдні реакції на рентгеноконтрастні речовини можуть виникати в разі внутрішньовенного введення їх, а також уведення в порожнину матки і маткові труби (при гістеросальпінгографії), спинномозковий канал (при мієлографії), сечові шляхи (при ретроградній пієлографії).

За клінічною картиною анафілактоїдні реакції на контрастні речовини не відрізняються від анафілактичних реакцій, але вони не пов'язані з антитілами IgE або з іншим типом імунологічної відповіді.

Якщо у пацієнта в минулому була анафілактоїдна реакція на контрастну речовину, то у нього є ймовірність повторного виникнення такої реакції, особливо в разі застосування рентгеноконтрастних речовин з великою осмолярністю. У таких пацієнтів слід вдаватися до альтернативних методів дослідження.

Якщо проведення дослідження із застосуванням контрастної речовини є конче потрібним, слід використати речовини з малою осмолярністю або відповідні ліки, які зменшують ризик повторного розвитку анафілактоїдної реакції.

Заходи в разі розвитку анафілактоїдної реакції на контрастні речовини не відрізняються від тих, які проводять при анафілактичних реакціях, коли вивільнення медіаторів із мастоцитів і базофілів відбувається за посередництва антитіл IgE, які зв'язуються зі специфічними алергенами.

Для профілактики анафілактоїдної реакції застосовують пероральні глюкокортикостероїди, блокатори Н,- і Н2-гістамінових рецепторів, а також ефедрину гідрохлорид або сальбутамол.

Є препарати, які спричинюють набряки і гіперемію слизової оболонки носа без участі наведених вище механізмів, очевидно, через холінергічні ефекти: преперати раувольфії, м'яти, допегіт, апресин, а також а-адреноблокатори фентоламін, піроксан.

Аналогічні явища можуть виникнути при лікуванні паркінсонізму препаратами леводопи, хронічної свинцевої інтоксикації — комплексоутворювальним препаратом тетацин-кальцієм (ЕДТА, Calcium disodium). Бронхоспазм у хворих на бронхіальну астму без участі алергійних механізмів зумовлюють холіноміметики (ацетилхолін, карбохолін), p-адреноблокатори (анаприлін, тразикор та ін.).

Реакції на ЛЗ, пов'язані з індивідуальною чутливістю хворого до препарату, називають ідіосинкразійними. Ідіосинкразія (від грец. idios — своєрідний, незвичний, synkrasis — змішування) — хвороблива реакція, неперено- симість, яка виникає на певні подразники, у тому числі лікарські препарати. В основі ідіосинкразії лежить генетично зумовлена підвищена чутливість вегетативної нервової системи до певних подразників, детермінована недостатністю або низькою ефективністю ферментів (наприклад, дефіцит ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази у відповідь на вживання таких ЛЗ, як сульфаніламіди, ацетилсаліцилова кислота, піразолонові препарати, антибіотики, призводить до розвитку гемолітичної анемії). На відміну від алергії вона виникає після першого контакту з агентом, який спричинює ідіосинкразію. До ідіосинкразії частіше належать реакції, зумовлені спадковими дефектами ферментних систем, в основі яких не лежать, на відміну від алергії, імунологічні реакції різного типу. Ідіосинкразія виникає до мінімальної кількості препарату, вживання якої не дає фармакологічного ефекту, і зазвичай проявляється кропив'янкою і вегетативними симптомами.

Несприятливі побічні реакції, зумовлені особливостями фармакокінетики. Багатьом ЛЗ не притаманна достатня вибірковість дії і вони, впливаючи на різні рецептори або системи організму, окрім бажаного терапевтичного, спричиняють і чимало інших, так званих побічних фармакологічних ефектів. Останні залежать від фармакологічних властивостей препаратів. Так, неселективні p-адреноблокатори (пропранолол), блокуючи Р3-адренорецептори серця (з чим пов'язують їхній гіпотензивний ефект), одночасно впливають на Р2-адренорецептори бронхів, що призводить до бронхоспазму. З підвищенням їх дози посилюватимуться як очікуваний терапевтичний, так і побічні фармакологічні ефекти.

У певних клінічних ситуаціях фармакологічний побічний ефект може стати терапевтичним. Наприклад, відомо, що після використання ізадрину як засобу, що розширює бронхи, у пацієнта часом з'являється характерна для цього препарату побічна дія у вигляді тахікардії, що може спричинити розвиток серйозної аритмії. Однак здатність ізадрину спричиняти тахікардію може бути використана з терапевтичною метою у хворих із серцевою блокадою для підвищення ЧСС.

Реакції такого типу часто розцінюють як тяжкі, здатні відчутно впливати на здоров'я людини і найчастіше — необоротні. Вони особливо важкі для вивчення й виявлення. Не завжди можна визначити часовий інтервал між початком лікування та їхнім розвитком. До реакцій цього типу належать: синдром відміни, медикаментозна залежність, кумулятивні ефекти й ефекти пригнічення вироблення гормонів, толерантність. Вони виникають унаслідок припинення дії адаптивних змін організму, які з'являються в умовах тривалого впливу Л3.

Феномен віддачі (синдром відміни). Цей вид побічної дії ліків виникає у хворих, які після тривалого застосування ЛЗ і формування адаптивних змін в організмі раптово припиняють уживати препарат. Так, різка відміна барбітуратів і деяких бензодіазепінів супроводжується порушенням сну, безсонням; Р" і а-адреноблокаторів — підвищенням артеріального тиску, гіпертонічним кризом; кортикостероїдів — загостренням захворювання, з приводу якого вони були призначені; антикоагулянтів — різким підвищенням активності системи зсідання крові, тромбозами.

Толерантність — це зниження терапевтичного ефекту в разі повторного призначення ліків. Часто спостерігають при застосуванні тринітратів, кло- феліну, наркотичних анальгетиків, проносних та інших ЛЗ.

Медикаментозна залежність. Особливо яскраво цей тип несприятливої побічної реакції проявляється в разі тривалого застосування наркотичних анальгетиків, снодійних і психотропних засобів, етанолу. При цьому ЛЗ впливають на центральну нервову систему й можуть включатись в усі обмінні процеси організму, що стає причиною виникнення психічної і фізичної залежності. Різка відміна зазначених ліків зазвичай супроводжується абстинен- тним синдромом з різними клінічними проявами. Наприклад, у разі відміни наркотичних анальгетиків у хворих з'являються судоми, блювання, діарея, сльозотеча, нежить, безсоння; підвищуються артеріальний тиск і температура тіла; з'являються страх, тривога, депресія, збудження, агресивність. У хворих на алкоголізм припинення вживання алкоголю проявляється алкогольним психозом, відомим під назвою "біла гарячка".

Пригнічення вироблення гормонів. Цей вид побічної дії може бути серйозним ускладненням терапії глюкокортикоїдами. Тривале використання останніх призводить до зниження функціональної активності системи гіпоталамус—гіпофіз—надниркові залози, а згодом — до недостатності й навіть атрофії кори надниркових залоз. Отже, якщо хворий тривалий час уживав глюкокортикоїди (преднізолон, дексаметазон тощо), їх варто відміняти поступово — 0,5 таблетки преднізолону кожні 3—7 діб. У разі проведення коротких курсів лікування (до 2 тиж.) можна дозу зменшувати на 50% щодня. Швидка відміна ЛЗ цієї групи може стати причиною гострої недостатності надниркових залоз, а також загострення захворювання, з приводу якого призначалися препарати.

Кумулятивні ефекти. Розрізняють матеріальну й функціональну кумуляцію. У разі матеріальної кумуляції в організмі людини накопичується лікарська речовина (препарата йоду, серцеві глікозиди, солі важких металів, літію карбонат). До чинників, що сприяють нагромадженню ЛЗ в організмі, належить недосконалість систем біотрансформації в дітей і осіб літнього віку, а також хвороби печінки. Більшість ліків після припинення їх застосування виводиться з організму. Однак деякі можуть перебувати в організмі тривалий час навіть після їх відміни. Наприклад, хлорохін — протималярійний препарат, запропонований у 1965 р. для лікування ревматоїдного артриту, — виявляють у тканинах протягом кількох років після припинення його вживання. Його відкладення в пігментному і рогівковому епітелії сітківки ока супроводжується затуманенням зору в 30—70% пацієнтів.

Багато препаратів, особливо у великих дозах, можуть спричиняти токсичні ускладнення. Так, лікування пеніцилін-прокаїном може ускладнитися запамороченням голови, головним болем, галюцинаціями внаслідок токсичної дії прокаїну. Аміноглікозиди у 25% хворих призводять до порушення функції нирок, пов'язаного з накопиченням цих препаратів у проксимальних ниркових канальцях. Це призводить до зниження концентраційної функції нирок. Тяжкий канальцевий некроз виникає рідко. Найбільш нефротоксич- ним аміноглікозидом є неоміцин.

Дію аміноглікозидів на нирки посилюють циклоспорин, фуросемід та ін. Ототоксичність аміноглікозидів пов'язана з ушкодженням вестибулярного апарату, слухового нерва і розвивається при накопиченні препарату в лімфі внутрішнього вуха.

У хворих на так звану аспіринову астму бронхоспастичний ефект ацетилсаліцилової кислоти, піразолонів, індометацину, бруфену та інших НПЗП пов'язують з порушенням метаболізму арахідонової кислоти.

Бронхоспазм у хворих на поліпоз носа та з гіперчутливістю до ацетилсаліцилової кислоти, ймовірно, зумовлюється блокадою під впливом цього препарату та деяких інших НПЗП, інгібіторів ЦОГ-1 і ЦОГ-2 з наступним зменшенням продукції простагландину Е2 і переважанням синтезу лейкотрієнів за участю 5-ліпооксигенази. Для лікування цього синдрому застосовують інгібітори 5-ліпооксигенази або препарати, що блокують лейкотрієнові рецептори. У всіх пацієнтів з аспіриновою тріадою і у третини хворих із хронічною ідіопатичною кропив'янкою спостерігають перехресну реакцію на НПЗП. У третини хворих з гіперчутливістю на ацетилсаліцилову кислоту розвивається перехресна реакція на парацетамол у дозі понад 1000 мг і препарати піразолонового ряду, які сильніше блокують обмін циклооксигенази.

Про непереносимість ацетилсаліцилової кислоти та інших НПЗП зазвичай можна дізнатися, збираючи анамнез. Шкірні проби не мають діагностичного значення, немає також широко доступних тестів in vitro для виявлення гіперчутливості до цих ліків. Якщо анамнез не дає чітких даних, а необхідна точніша діагностика, єдиним допустимим діагностичним методом стає пер- оральна провокаційна проба з поступовим збільшенням дози препарату.

Анамнез і дані фізичного дослідження при аспіриновій бронхіальній астмі не відрізняються від таких при інших формах бронхіальної астми. Непереносимість аспірину не завжди вдається встановити під час опитування. Поліпи носа за відсутності інших проявів аспіринової тріади не можуть служити ознакою непереносимості аспірину.

Характерні еозинофілія, еозинофільна інфільтрація слизової оболонки носа, порушення толерантності до глюкози. Часто бувають позитивні провокаційні проби з метахоліном і гістаміном. При рентгенографії приносових пазух виявляють гіпертрофію слизової оболонки і поліпи носа. Проте всі ці зміни не є патогномонічними ознаками аспіринової бронхіальної астми.

Хворим на бронхіальну астму, особливо якщо є потреба постійно лікуватися кортикостероїдами або в разі поєднання з поліпами носа, провокаційні проби не проводять. їм рекомендують уникати застосування ацетилсаліцилової кислоти та інших НПЗП.

Для запобігання розвитку побічних реакцій у цієї категорії хворих слід застосовувати препарати з найменшою гальмівною дією щодо ЦОГ-1 (наприклад, парацетамол у дозі 1000 мг, неацетильовані саліцилати, декстропропоксифен, опіоїди, селективні інгібітори ЦОГ-2).

Не слід відносити до побічних дій, зокрема до відносного передозування, ефекти різкого посилення дії деяких нейротропних засобів (наркотичних анальгетиків, нейролептиків та ін.) на тлі шоку, масивних крововтрат та інших патологічних станів, які супроводжуються явищами гальмування ЦНС, вираженими порушеннями дихання і кровообігу. Це не побічні дії названих JI3, а ускладнення медикаментозної терапії.

Токсична дія Л3 пов'язана з підвищенням рівня концентрації препарату в організмі при його одноразовому або повторному призначенні. Токсичні ефекти від терапевтичних доз можуть бути пов'язані з генетично зумовленим сповільненням метаболізму. Вони можуть бути наслідком передозування, ефекту кумуляції препарату в організмі, зниження рівня інактивації або послаблення функції видільних органів. При цьому в картині отруєння провідними є різко посилені ефекти основної дії препаратів. У деяких випадках явища передозування можуть бути одночасно віднесені і до ускладнень медикаментозної терапії, коли зниження інактивації та виділення препарату не можуть бути завчасно передбачені внаслідок індивідуальних особливостей перебігу патологічного процесу.

Фармакокінетична варіабельність ліків може бути зумовлена генетично детермінованими індивідуальними особливостями організму. Вона властива зазвичай препаратам, які метаболізуються в печінці. На цей процес можуть впливати швидкість кровотоку, активність метаболізувальних ферментів, що, безумовно, впливає на швидкість перетворень Л3 в організмі і його дозовий режим. Наприклад, препарат ізоніазид метаболізується в печінці шляхом ацетилювання, що забезпечується ферментом N-ацетилтрансферазою. Активність цього ферменту в одних людей висока, в інших — низька, що можна визначити лабораторними методами. Тому метаболізм ізоніазиду в одних пацієнтів відбувається менш інтенсивно, аніж в інших. Це послужило підставою для умовного поділу пацієнтів на "повільних" і "швидких" ацетиляторів.

"Повільним" ацетиляторам ізоніазид слід призначати в меншій дозі, ніж "швидким", аби забезпечити терапевтичний ефект препарату й запобігти виникненню несприятливих побічних реакцій.

За переважним ушкодженням того або того органа токсичні ефекти ЛЗ поділяють на нейротоксичні, кардіотоксичні та інші (табл. 92).

медикаментозна хвороба

Одним із ефективних засобів профілактики токсичних ускладнень є застосування комбінації ЛЗ у зменшених дозах, якщо препарати посилюють терапевтичний ефект один одного, а органи-мішені їхньої токсичної дії не поєднують.

Найважливішим заходом профілактики ускладнень токсичної природи є систематичний контроль із застосуванням клінічних та лабораторних методів за функцією органів чи систем, які належать до ймовірних мішеней токсичної дії. Це дає змогу своєчасно коригувати добовий режим, заміну або відміну ЛЗ.

У комплексній терапії з використанням певної кількості ліків на організм хворого впливає не тільки кожний з використаних ліків, а й реакції взаємодії між окремими препаратами. Частота медикаментозних ускладнень росте прямо пропорційно кількості одночасно застосовуваних ЛЗ.

Хворому на артеріальну гіпертензію із супутньою нирковою недостатністю не слід призначати комбінацію інгібітору ангіотензинперетворювального ферменту з калійзберігальним діуретиком, тому що обидва препарати сприяють затриманню калію, що суттєво впливає на погіршення стану хворого на тлі ниркової недостатності.

За клінічними проявами взаємодія ліків класифікується за фазами дії:

1)    фармакохімічна фаза, в якій проявляється несумісність препаратів за фізико-хімічними властивостями або за результатами їхньої фармакологічної дії (порушення всмоктування одних ліків у зв'язку зі зміною моторики кишок, спричиненою іншими одночасно вжитими препаратами);

2)    фармакокінетична фаза, в якій реакції взаємодії виникають у процесі всмоктування, розподілу, витиснення з білкових зв'язків чи зсуву з точок зв'язування з рецептором, метаболізму (ферментативна індукція або інгібіція), екскреції тощо;

3)    фармакодинамічна фаза, в якій порушуються виникнення і реалізація фармакологічного ефекту ліків; у цій фазі розрізняють процеси, що визначають взаємодію ліків:

—   зміна кінетики одних ліків в органах-мішенях, спричинена іншими ліками, унаслідок чого порушується розподіл перших ліків в органах-мішенях через зміну їх місцевого транспортування, перетворення і зв'язування;

—   зміна одними ліками перетворювальних процесів, включаючи стимули, спричинені взаємодією інших ліків з рецепторами, порушення вивільнення, мобілізації чи утворення біологічних медіаторів;

—   зміна одними ліками функцій ефекторних клітин чи органів, що істотно впливає на дію інших ліків;

—   фізіологічна взаємодія двох лікарських препаратів дає ефект, що не залежить від органів-мішеней, на які вони діють, тобто розвиваються вторинні явища.

Імовірність фізичної чи хімічної взаємодії робить багато лікарських речовин несумісними, одночасне вживання їх призводить до інактивації чи утворення токсичних сполук. Так, бензилпеніцилін за своїми фізико-хімічними властивостями несумісний з левоміцетином, гепарином, вітамінами групи В, вітаміном Е. Не можна вводити натрію бікарбонат одночасно з іншими бікарбонатними сполуками, аміназином, аскорбіновою кислотою, інсуліном, окситетрацикліном. Терапевтичний ефект тетрациклінів знижується при одночасному пероральному вживанні їх із солями кальцію, магнію, алюмінію, що зменшують усмоктування антибіотиків із травного тракту. Через високу біодоступність фторхінолонів (у деяких препаратів, зокрема у ломефлоксаци- ну, вона сягає 90%) усмоктування фторхінолонів знижується при одночасному застосуванні антацидів, що містять йони магнію і алюмінію, з якими (так само як із цинком, кальцієм, залізом) фторхінолони утворюють хелатні комплекси. Це також може статися в разі одночасного вживання фторхінолонів і вітамінних препаратів, які містять комплекс мінералів.

Нераціональне комбіноване застосування ЛЗ може призвести до таких наслідків:

• послаблення або інактивація лікувальних властивостей, притаманних даному лікарському засобу;

• поява в Л3 нової, не властивої їм біологічної активності;

• поява в ЛЗ нових властивостей, що роблять цей препарат токсичним, онкогенним, алергогенним тощо.

Біологічна активність ЛЗ може змінюватися не тільки внаслідок взаємодії з іншими препаратами, а й унаслідок взаємодії між ЛЗ і їжею та/чи біологічно активними агентами, що їх виділяє організм у процесі життєдіяльності. Так, їжа сповільнює всмоктування феноксиметилпеніциліну, оксациліну, ампіциліну, тетрацикліну, ізоніазиду, рифампіцину, сульфаніламідів, ніфедипіну, а це знижує концентрацію препаратів у крові, а отже, і їхній лікувальний ефект.

Одночасне застосування неодикумарину і феніліну з харчовими продуктами, що містять вітамін К, такими як листя шпинату, білокачанна капуста, призводить до зниження активності цих ЛЗ.

При лікуванні дітей часто змішують лікарські препарати з різними соками або фруктовими водами, що найчастіше призводить до різкого зниження активності цих препаратів, зокрема антибіотиків пеніцилінового ряду, еритроміцину, тетрацикліну, амідопірину, кальцію хлориду.

Порушується рівень йонів калію в організмі хворих із хронічною серцевою недостатністю, які протягом тривалого часу застосовують сечогінні засоби, особливо гіпотіазид, циклометіазид і оксодолін. Зазвичай такі хворі поєднують сечогінні препарати із серцевими глікозидами, що на тлі зниження рівня калію в крові внаслідок дії сечогінних препаратів може спричинити такі тяжкі ускладнення, як порушення ритму серця. їм доцільно споживати їжу з високим умістом калію і низьким умістом натрію, наприклад курагу, банани, інжир, морквяний сік, і утриматися від споживання таких харчових продуктів, як сардини, молоко, шинка, томатний сік, які містять високі концентрації натрію.

Крім харчових агентів на активність JI3 значною мірою можуть впливати алкоголь і куріння. Уживання алкогольних напоїв призводить до серйозних порушень обміну речовин в організмі, усмоктування поживних речовин, зрушення кислотно-основного стану в бік закислення. Тому застосування лікарських препаратів на тлі вживання алкоголю в багатьох випадках змінює їхній вплив на організм людини. Алкоголь зменшує здатність до синтезу білка, що своєю чергою сповільнює процеси біотрансформації ліків у печінці, а це супроводжується посиленням їхньої токсичності. На тлі вживання алкоголю посилюється токсична дія (аж до отруєнь) багатьох JI3, особливо нейролептиків, снодійних, транквілізаторів, наркотичних і ненаркотичних анальгетиків, антидепресантів, сечогінних препаратів, інсуліну, нітрогліцерину, кетотифену, деяких антибіотиків. Одночасне вживання алкоголю і названих груп JI3 досить часто супроводжується тяжкими отруєннями організму аж до смерті, яка настає від різкого пригнічення дихального і судинорухового центрів головного мозку.

До різкого підвищення артеріального тиску з небезпечними для життя наслідками може призвести вживання алкоголю на тлі лікування такими ЛЗ, як ефедрину гідрохлорид, мезатон, теофедрин, нафтизин, галазолін та ін. Після вживання алкоголю під час лікування такими антигіпертензивними препаратами, як p-адреноблокатори, антагоністи йонів кальцію, метилдофа, клофелін, можливе різке падіння артеріального тиску.

Алкоголь значно посилює дію непрямих антикоагулянтів і антиагреган- тів, широко застосовуваних для лікування таких захворювань, як тромбофлебіт, для профілактики і лікування порушень кровообігу. Одночасне вживання алкоголю з препаратами групи інсуліну і пероральними протидіабетич- ними засобами може призвести до різкого зниження рівня глюкози в крові, що супроводжується непритомністю і судомами. У хворих, які одержують антибіотики, сульфаніламіди, похідні нітрофурану, метронідазол, уживання алкоголю знижує ефективність лікування, а в деяких випадках призводить до розвитку симптомів непереносимості алкоголю, оскільки хронічне надходження алкоголю до організму знижує всмоктуваність і засвоєння таких необхідних для організму вітамінів, як В,, В6, В]2, А, РР, С, фолієва кислота.

Порушення імунобіологічних властивостей організму з розвитком супер-інфекцій, дисбактеріозу, кандидозу кишок і легень часто пов'язане з лікуванням антибіотиками. Глюкокортикоїди та імунодепресанти послаблюють імунітет і підвищують ризик виникнення інфекційних захворювань. Унаслідок лікування антибіотиками порушуються нормальні екологічні умови існування природної мікрофлори організму. При дисбактеріозі розмножуються раніше відсутні або такі, що зустрічаються в малій кількості мікроорганізми, а кількість представників нормальної мікрофлори зменшується або вони зникають зовсім. Нормальна мікрофлора кишок синтезує чимало вітамінів і амінокислот, а також бере участь в обміні кальцію, заліза та інших речовин. Виділені вітаміни необхідні для росту багатьох видів бактерій, тому дефіцит їх у вмісті кишок негативно впливає на ріст інших бактерій і посилює дисбактеріоз. Мікроорганізми, що залишилися, за певних умов можуть спричинювати суперінфекцію, у розвитку якої певну роль відіграють також подразнення та ушкодження епітелію кишок деякими антибіотиками, наприклад тетрациклінового ряду.

Розвитку суперінфекції сприяє і той факт, що деякі антибіотики, зокрема левоміцетин, справляють імунодепресивну дію. Тривале застосування таких препаратів призводить до формування вторинного (набутого) імунодефіциту, що проявляється зазвичай зниженням абсолютної і відносної кількості лімфоцитів, пригніченням проліферативної активності лімфоцитів на мітоге- ни і антигени. При цьому число В-лімфоцитів може бути в межах нормального, рівень сироваткових імуноглобулінів нормальний або підвищений, а продукція специфічних антитіл у відповідь на імунізацію знижена. Таким чином, пригнічення імуногенезу і фагоцитозу, що розвивається в процесі лікування антибіотиками основного захворювання, сприяє порушенню симбіозу мікрофлори організму, розвитку ендогенних інфекцій і формуванню дисбактеріозу.

Суперінфекції і дисбактеріози прямого стосунку до алергії не мають. Реакція Яриша—Герксгеймера вперше описана при лікуванні хворих на сифіліс препаратами ртуті; її пов'язують із масивною загибеллю спірохет і звільненням при цьому ендотоксинів. Клінічно реакція проявляється ознобом, підвищенням температури тіла, локальними набряками, шкірною висипкою, лім- фаденопатією, головним болем. Реакції такого типу описані також при лікуванні пеніциліном сифілісу і лептоспірозу, левоміцетином — бруцельозу, тетрацикліном — поворотного тифу, сульфаніламідами — лепри. Такі реакції в більшості хворих, які продовжують лікування препаратом, минають.

Іншим видом медикаментозних ускладнень, які виникають при застосуванні високоактивних антибіотиків та інших протимікробних препаратів, є зміна нормальної бактеріальної флори організму, що призводить до суперінфекції. Її розвиток пов'язаний з тим, що дія антимікробних препаратів, уведених в організм, не обмежується пригніченням життєдіяльності тільки патогенних збудників, а поширюється одночасно і на інших, чутливих до них представників різноманітної мікрофлори організму. Значне зменшення чи навіть повне зникнення чутливих бактерій у травному тракті під впливом антимікробних агентів не призводить, як правило, до зміни загальної кількості мікроорганізмів, оскільки відбувається заміна зниклих бактерій іншими, стійкими до дії даного препарату. Ці стійкі апатогенні чи умовно-патогенні мікроорганізми починають посилено розмножуватися і за певних умов можуть стати причиною нового захворювання — суперінфекції. Розрізняють екзогенні та ендогенні суперінфекції.

Причиною ендогенних суперінфекцій можуть служити стафілококи, кишкові палички, протей, анаероби, синьогнійна паличка, патогенні гриби. Екзогенна суперінфекція може бути зумовлена вторинним інфікуванням новим збудником чи стійкою мікрофлорою того ж виду, що і збудник первинної хвороби. До цього типу суперінфекцій відносять найпоширеніші кандидози, що розвиваються в разі посиленого розмноження дріжджеподібних грибів роду Candida на слизових оболонках і шкірі, рідко — у внутрішніх органах. Це спостерігають у людей з явищами імуносупресії, які тривало одержують такі антимікробні препарати, як пеніциліни, тетрацикліни або комбінації лікарських препаратів. Поверхневий кандидоз розвивається на ділянках шкіри з відносно високою температурою і вологістю, при мацераціях шкірних покривів, пов'язаних з регулярним контактом з водою.

Шкірно-слизовий кандидоз найчастіше виявляють у порожнині рота і піхві. Типовими проявами кандидозу ротової порожнини є білі або жовтуваті бляшки на поверхні слизової оболонки, вони безболісні і не змиваються. Ураження часто поєднується з дифузною еритемою, товстими темно-коричневими накладеннями, глибокими тріщинами і підвищеною сухістю слизової оболонки.

При суперінфекції найчастіше уражаються легені і кишки. Тривала терапія антибіотиками хронічних легеневих захворювань призводить до виникнення стафілококових інфекцій. Імуносупресивний ефект глюкокортикоїдів та імунодепресантів підвищує ризик розвитку інфекційних захворювань. Тривале лікування імунодепресантами хворих після трансплантації нирок може ускладнитися цитомегаловірусною і грибковою інфекціями, що призводять до летального кінця.

Психогенні реакції на J13 можуть виникнути у хворих, в яких була одноразова реакція на ліки, після чого через особливості психіки і, на жаль, часто через неправильні дії лікарів розвивається фобічний невроз, який іноді супроводжується тяжкими вегетативними синдромами.

У більшості випадків "непереносимість" проявляється вегетативними кризами зі скаргами на серцебиття, запаморочення голови, головний біль, слабкість, пітливість, припливи, внутрішнє тремтіння. Інколи виникають також шкірні прояви у вигляді уртикарних висипок, які швидко зникають, і навіть шокоподібні стани. У діагностиці допомагають провокаційні тести з плацебо. Лікування часто потребує участі психіатра.

Серед ЛЗ, після вживання яких виникають токсичні реакції, пов'язані з порушенням захисних систем організму, найбільше значення мають цитоста- тичні препарати і НПЗП.

Цитостатичні засоби — це група речовин досить різноманітних за походженням (синтетичні, природні, змішані), фармакокінетичними і фармакодинамічними параметрами, але які мають одну спільну властивість — здатність порушувати процес поділу клітин, гальмувати клітинну проліферацію.

Особливо чутливими до цитостатичних препаратів є мітотично активні тканини лімфоїдної системи, кісткового мозку, слизової оболонки травного тракту, пухлинних утворень.

Препарати, що мають цитостатичну дію, поділяють на кілька груп.

Класифікація цитостатичних препаратів

Анкілувальні сполуки:

а) хлоритиламіни (ембіхін, хлорбутин, сарколізи, допан, циклофосфан);

б)  етиленіміни (третамін, тіофосфамід, дипін, тіодипін, іміфос);

в)  ефіри метансульфоксикислот (мієлосан);

г)  похідні нітрозосечовини.

Антиметаболіти:

а)  антагоністи фолієвої кислоти (метотрексат);

б)  антагоністи пуринових основ (меркаптопурин, тіогуанін);

в)  похідні піримідинових основ (фторурацил, цитозиларабінозид).

Речовини рослинного походження (вінкристин, вінбластин).

Протипухлинні антибіотики:

а)  антракцикліни (рубоміцин, адріаміцин, карміноміцин);

б)  брунеоміцин.

Гормональні препарати (кортикостерооїди).

Інші препарати:

Ферменті препарати (L-аспарагіназа).

Системні побічні ефекти цитостатичних препаратів визначають як ци- тостатичну хворобу. Цитостатична хвороба є полісиндромним захворюванням, генез якого зумовлений цитостатичним ефектом лікарських препаратів. Відомо досить багато JT3, які за механізмом дії не є цитостатичними агентами в буквальному значенні слова, проте здатні токсично впливати на клітини деяких органів і систем за певних обставин (антибіотики, сульфаніламіди, седативні засоби та ін.). Однак, говорячи про чинники виникнення цитоста- тичної хвороби як нозологічної одиниці, насамперед потрібно мати на увазі препарати, які чинять пряму цитостатичну дію.

Цитостатичну хворобу, як і інші фармакогенні патологічні стани, за ступенем вираженості симптомів і синдромів можна умовно розділити на 3 форми: 1) легку, коли не потрібно застосовувати спеціальну терапію; 2) середню, коли є нагальна потреба в спеціальному лікуванні; 3) тяжку, загрозливу для життя хворого. Тяжкі ускладнення цитостатичної терапії становлять близько 40%.

Попри те що цитостатична хвороба як нозологічна форма є захворюванням усього організму, описати її так звану класичну клінічну картину за періодами захворювання, ступенем, тяжкістю перебігу тощо досить важко, що зумовлено кількома об'єктивними обставинами:

1)  різним препаратам властиві дещо різні побічні ефекти (наприклад: вінкристину — нейротоксичність, рубоміцину — кардіотоксичність, аспарагіназі — панкреотоксичність тощо), а оскільки їх застосовують у різних комбінаціях, єдину постійну загальну симптоматику побічної дії виділити, як правило, неможливо;

2)  деякі синдроми існують як окремі нозологічні одиниці поліетіологічного характеру без зв'язку з цитостатичними препаратами (синдром Лаєлла, агранулоцитоз);

3)  окремі прояви можуть бути симптомами тяжких захворювань і без цитостатичної хіміотерапії (нома — при гострому лейкозі, еритема — при системному червоному вовчаку тощо).

Як і багатьом іншим захворюванням, цитостатичній хворобі притаманні також загальні симптоми: відчуття втоми, "розбитості", періодично повторюваний головний біль, поганий апетит, втрата маси тіла, гарячка, озноб. Ці симптоми можуть виникати під впливом більшості цитостатичних препаратів, але бути і проявами основного захворювання.

Зміни з боку шкіри при цитостатичній хворобі бувають дуже різноманітними і можуть виявлятись у вигляді скарлатиноподібної висипки, еритеми, токсикодермії, вузлуватої і екхімозоподібної пурпури, екземи тощо. Подібні зміни з боку шкіри приблизно у 30% пацієнтів спричинюють циклофосфамід, метотрексат, вінкристин, аспарагіназа і протипухлинні антибіотики (адріаміцин, блеоміцин та ін.).

Найтяжчим ураженням шкіри є токсичний епідермальний некроліз, описаний Лаєллом у 1956 р. На шкірі тулуба і кінцівок з'являється яскрава екзантема, на тлі якої протягом доби утворюються і поступово збільшуються за рахунок злиття між собою пухирі, наповнені світлим серозним умістом. Протягом наступної доби вміст пухирів набуває геморагічного характеру. На місці пухирів, які лопнули, оголюється ерозована поверхня, яка нерідко кровоточить і, як правило, інфікується з утворенням великих виразково-некротичних ділянок. Уражена поверхня гранулюється дуже повільно, при цьому поступово утворюються рубці. Хворі на синдром Лаєлла потребують ретельного догляду, розміщення у відносно асептичних умовах, негайної відміни цитостатичних препаратів, застосування засобів, які стимулюють неспецифічний імунітет, антигістамінних препаратів, вітамінів, місцевого лікування.

До легких ускладнень відносять пігментацію шкіри. Деякі препарати (циклофосфамід, метотрексат, 5-фторурацил та ін.) є фотоактивними і здатні давати фототоксичні реакції в умовах інтенсивного світлового опромінення шкіри, особливо на повітрі. Клінічно цей ефект проявляється у вигляді еритеми, дерматиту, екзематозних змін. Еритема частіше виникає на відкритих, доступних сонячним променям ділянках тіла, екзема може розвиватись і на закритих ділянках шкіри. До прояву фототоксичної реакції цитостатичних препаратів відносять і фітоніхоліз — розплавлювання нігтьових пластинок і зміна кольору нігтів. Алопецію спостерігають у більшості хворих, які отримують цитостатичні засоби, особливо це характерно для дітей. Випадання волосся — процес зворотний: майже у всіх пацієнтів з алопецією через кілька місяців після відміни цитостатичної терапії волосяний покрив відновлюється.

Ураження травного тракту. У зв'язку з прямою ушкоджувальною дією цитостатичних препаратів на клітини слизової оболонки травного тракту, які активно проліферують, у клінічній картині цитостатичної хвороби ці ураження трапляються найчастіше. Нудоту, блювання, анорексію відзначають майже у половини хворих, яких лікують цитостатичними препаратами. Особливо часто ці явища спостерігають під час проведення інтенсивних програм по ліхіміотерапії.

Майже постійним симптомом цитостатичної хвороби є ураження слизової оболонки рота: афтозні і виразкові стоматити, виразково-некротичні зміни слизової оболонки ротової порожнини, дискератози, грибкові ураження рота. Нерідко виразково-некротичні зміни поширюються на слизову оболонку кишок.

Одним із тяжких проявів цитостатичної хвороби є гепатопатія — від зворотних функціональних порушень до тяжких дистрофічних змін з вираженими ознаками печінкової недостатності. При цитостатичній хворобі найчастіше трапляються два види ураження печінки: токсично-алергійний гепатит і дистрофічне ураження паренхіми печінки.

Розвиток токсично-алергійного цитостатичного гепатиту найчастіше пов'язаний із застосуванням меркаптопурину, цитозин-арабінозиду, циклофосфану, рубоміцину, рідше — вінкристину. Будь-які продромальні явища відсутні, температура залишається нормальною. Клінічна картина характеризується жовтяницею, досить помірною гепаталгією без вираженого збільшення розмірів печінки, білірубінемією, помірним підвищенням рівня трансфераз, активності лужної фосфатази.

Перші ознаки цитостатичного гепатиту є показанням до негайної відміни цитостатичних препаратів, що може служити додатковим диференціально-діагностичним критерієм. Зворотний розвиток клініко-лабораторних ознак гепатиту впродовж кількох днів після припинення цитостатичного лікування свідчить про роль гепатотоксичного агента в походженні цього синдрому.

Тривале застосування метотрексату як основного лікувального агента може спричинитися до фіброзу печінкової тканини, при цьому функціональні проби можуть досить довго залишатися нормальними і лише гістологічна картина при дослідженні біоптатів свідчить про зміни печінкової паренхіми. Спочатку виявляють портальні і перипортальні запальні інфільтрати із полі- морфноядерних і мононуклеарних клітин, а також жирову дегенерацію. Із прогресуванням фіброзного процесу виникає стаз жовчі, відзначають подальше розширення жовчних проток, проліферацію капілярів. Вузли паренхіматозних клітин оточуються кільцями колагену, ретикулярні клітини руйнуються. Порушення портальної гемодинаміки призводить до портальної гіпертензії і спленомегалії.

Цитостатична дистрофія печінки клінічно проявляється прогресивним погіршенням загального стану, наростанням симптомів інтоксикації, посиленням іктеричності шкіри і склер, збільшенням, іноді зворотним, розмірів печінки, що супроводжується гіпербілірубінемією за рахунок непрямої фракції, гіперхолестеринемією, гіпоальбумінемією та іншими ознаками тяжкої печінкової недостатності, аж до розвитку печінкової коми.

Ураження серця при цитостатичній хворобі виявляють у 10—12% пацієнтів. Із цитостатичних препаратів особливою кардіотоксичністю відзначаються антимітотичні протипухлинні антибіотики — рубоміцин, адріаміцин, дау- номіцин. У разі тривалого застосування цих препаратів унаслідок кумулятивного ефекту можуть виникнути кардіоваскулярні ускладнення, зумовлені глибокими змінами ядерного хроматину і структур мітохондрій у клітинах міокарда. Крім того, порушення провідності, пов'язане з блокадою кардіорецепторів, призводить до порушень ритму, що найчастіше проявляється екстрасистолічною аритмією.

Ускладнення з боку серця аж до вираженої серцевої недостатності можуть настати в разі призначення рубоміцину чи адріаміцину в загальній добовій дозі 2 мг на 1 кг маси тіла.

У розвитку цитостатичної пневмопатії відіграє роль немало чинників, насамперед безпосередній цитотоксичний вплив на проліферувальні клітини легеневої тканини, а також підвищена чутливість з боку легень, що найчастіше супроводжується еозинофілією. Ураженню легень при цитостатичній хворобі сприяють суперінфекція і тло, на якому проводять цитостатичну терапію: специфічні зміни в легеневій тканині при лейкозах, лімфомах, бронхіальній астмі, хронічній пневмонії тощо.

Здатність зумовлювати явища цитостатичної пневмопатії мають такі препарати, як метотрексат, циклофосфан, вінкристин, прокарбозин, блеоміцин, мілеран, а також кортикостероїди.

Клінічно пневмоцистна пневмонія характеризується гострим перебігом, високою гарячкою, різко вираженими явищами дихальної недостатності (задишка, ціаноз, акроціаноз) за майже повної відсутності фізичних даних, крім жорсткого дихання. Рентгенологічне дослідження виявляє дрібночарункову інтерстиційну сітку.

У частини хворих ураження легень при цитостатичній хворобі за клінічною і рентгенологічною картиною подібні до ідіопатичного інтерстиційного "пневмоніту" — фіброзу легень типу синдрому Гаммена—Річа. Фіброз легеневої тканини, що розвинувся після застосування цитостатичних препаратів, найчастіше асоціюється з метотрексатом, циклофосфаном, блеоміцином і клінічно проявляється нападами вираженого кашлю, задишкою, ознаками легеневої недостатності. Рентгенологічні ознаки (двобічні інтерстиційні гроноподібні вузлувато-сітчасті інфільтрати) виявляють майже одночасно з клінічними симптомами. Гістологічне дослідження дає змогу виявити наявність неспецифічного інтерстиційного фіброзу легень зі стовщенням колагенових волокон і еластичних сплетень.

З боку органів грудної клітки можна відзначити також медіастинальний ліпоїдоз, часом — ознаки стиснення органів середостіння. За походженням медіастинальний жир ідентичний жиру, що відкладається в "буйволовому горбі" при синдромі Кушінга внаслідок тривалого застосування кортикостероїдів і екзогенного гіперкортицизму.

Деякі цитостатичні препарати (циклофосфан, метотрексат, цитозар, ас- парагіназа, рубоміцин) здатні також спричинювати нефротоксичніреакції. Механізм ураження нирок у процесі цитостатичної терапії до кінця не відомий, однак у більшості випадків про алергійну природу його свідчить супутня еозинофіл ія.

Одним із видів нефротоксичної реакції на цитостатики є гострий інтерстиційний гломерулонефрит, що найчастіше призводить до зворотної ниркової недостатності. Клінічна картина характеризується фебрильною температурою тіла, ознобом, ниючим болем у животі. Сечовий синдром проявляється протеїнурією і лейкоцитурією, макро- і мікрогематурією, іноді олігурією. Підвищення рівня сечовини і креатиніну крові, порушення концентраційної здатності нирок навіть за відсутності морфологічних змін при екскреторній урографії свідчать про функціональну ниркову недостатність.

В основі цитостатичної сечокислої нефропатії лежать порушення обміну сечової кислоти. При масивному руйнуванні клітин під дією цитостатиків у крові підвищується вміст сечової кислоти — гіперурикемія. При нормальній функції нирок збільшується виділення сечової кислоти із сечею — гіперурик- ацидурія. Однак при зниженні рН і порушенні видільної функції нирок кристали сечової кислоти можуть спричинювати обтурацію сечових канальців, що своєю чергою призводить до розвитку гострої ниркової недостатності.

Через токсичну дію на слизову оболонку сечових шляхів деяких цитостатичних препаратів (метотрексат, циклофосфан та ін.) можуть розвиватися цистит, лейкоцитурія, іноді геморагічного характеру. Ці ускладнення пов'язані з кумуляцією препаратів, яка залежить від разової і сумарної доз, тривалості цитостатичної терапії. Явища циститу зазвичай зникають після відміни препаратів і проведення відповідних лікувальних заходів.

Деякі цитостатичні препарати мають особливу нейротропність (вінкристин, вінбластин, метотрексат, аспарагіназа) і можуть зумовлювати нейроток- сичні реакції. З боку периферійної нервової системи на тлі лікування вінкрис- тином можуть виникати моно- і поліневрити, що супроводжуються різкою болючістю по ходу нервово-судинних стовбурів. Дуже важким для діагностики є неврит сонячного сплетення (солярит), який симулює синдром гострого живота. Різкий біль у надчеревній ділянці, напруження м'язів передньої черевної стінки, біль при пальпації живота можуть призвести до діагностичної помилки і невиправданого оперативного втручання.

Нейротоксичність цитостатичних препаратів може позначатись і на стані ЦНС. Цитостатична енцефалопатія клінічно проявляється або в порушенні рухів, або у вигляді так званого апатичного синдрому, що характеризується млявістю, сонливістю.

На тлі цитостатичної терапії внаслідок зміни структури клітинних мембран, осмолярності, ліквородинаміки, особливо в дітей, можливий розвиток синдрому набряку головного мозку, що проявляється коматозним станом і клоніко-тонічними судомами.

Загальною властивістю для всіх цитостатичних препаратів є їхня здатність гальмувати кістковомозкове кровотворення, що лежить в основі пригнічення гемопоезу. Мієлодепресивний синдром при цитостатичній хворобі може проявлятися однією з трьох клінічних форм: агранулоцитозом, гіпо- чи аплазією кісткового мозку з панцитопенією і мегалобластною анемією. В усіх випадках в основі лежить мієлотоксичний ефект цитостатичних агентів.

Одним із проявів цитостатичної хвороби є мегалобластна анемія, що виникає після застосування циклофосфану, метотрексату, меркаптопурину, тіогуаніну, цитозару. В основі такої анемії, що характеризується мегалобласт- ним клітиноутворенням з наявністю гігантських форм еритробластів у кістковому мозку і мегалоцитів у периферійній крові, лежить порушення метаболізму фолатів антифолієвими препаратами (метотрексат).

Кортикостероїдні гормони не мають вираженого цитостатичного ефекту, їхня побічна дія пов'язана не стільки із ймовірністю порушення процесу поділу клітин, зокрема лімфоцитів, скільки зі здатністю впливати на процеси метаболізму. Екзогенні кортикостероїди гальмують синтез у корі надниркових залоз двома способами: 1) прямим впливом на кору надниркових залоз; 2) впливом через гіпофіз (блокада секреції кортикотропіну, включення механізму плюс-, мінус-взаємодії). Широке використання кортикостероїдних гормонів з імунодепресивною метою нерідко в комбінації з цитостатиками за сучасними принципами комплексного лікування призводить до багатьох побічних ефектів кортикостероїдів. Частота побічних ефектів прямо пропорційна тривалості лікування, дозі кортикостероїдів, віку хворих і коливається від 20 до 100%.

Перше застосування стероїдних гормонів у більшості хворих спричинює зворотні зміни (місяцеподібне обличчя, ожиріння, гіпертрихоз), а тривале і повторне їх використання нерідко призводить до тяжких, навіть незворот- них, змін у діяльності різних органів і систем.

Особливі зміни відбуваються в структурі кісткової тканини. Різні остеопатії — від вираженого остеопорозу до тяжких деструктивних змін у трубчастих кістах і хребті — є досить частим ускладненням кортикостероїдної терапії. До них належать асептичні некрози головок стегнової, плечової та інших трубчастих кісток. Остеопатії такого типу проявляються болючим синдромом, обмеженням рухливості в суглобах, припухлістю з появою надалі рентгенологічних ознак остеонекрозу.

Тривала гормональна терапія може спричинити ускладнення з боку м'язової тканини. Кортикостероїдна міопатія клінічно характеризується гіпотрофією м'язів, особливо нижніх кінцівок, що прогресує м'язовою слабкістю, гіпотонією, зниженням сухожилкових рефлексів. В основі цього ускладнення лежать порушення калієвого балансу, дистрофічні зміни м'язової тканини, стоншення м'язових фібрил. Стероїдна міопатія — явище зворотне. Як правило, після відміни гормонального лікування стан м'язової тканини нормалізується.

Крім відомих змін шкіри (стероїдні вугрі, акнеформні екзантеми, плямиста пігментація, гіпертрихоз, стриї) при тривалому гормональному лікуванні можуть виникати щільні червонуваті болючі бляшки різної локалізації. Поява їх нерідко супроводжується гіпертермією.

У розвитку цього синдрому відіграють роль порушення водно-сольового обміну, зміна гідрофільності колоїдів у клітинах і міжклітинних просторах головного мозку, розлад циркуляції ліквору, порушення гемодинаміки.

Тривала кортикостероїдна терапія збільшує ризик розвитку катаракти. Стероїдні гормони, змінюючи електролітний баланс, порушують проникність оболонки кришталика і призводять до інкапсулювання водянистої речовини, унаслідок чого в задній частині кришталика виникають ущільнені помутніння. Зміни кришталика носять незворотний характер: вони прогресують і після відміни гормонів, що потребує оперативного лікування.

Кортикостероїдний панікуліт зумовлений здатністю глюкокортикоїдів посилювати ліполіз, пригнічувати ліпогенез, змінювати фізико-хімічну структуру і антигенну природу підшкірної жирової клітковини, але впродовж 2—3 тиж. після відміни гормонального лікування, як правило, відбувається зворотний розвиток синдрому.

До тяжких ускладнень кортикостероїдної терапії з боку ЦНС належить насамперед набряк головного мозку. До 15% ускладнень припадає на нервово-психічні (від легких — безсоння, відчуття важкості в голові, ейфорія або депресія — до тяжких — маніакально-депресивний психоз, шизофренія, параноїдний психоз, епілептичні напади, розлади ліквородинаміки, периферійний неврит, глаукома, атрофія зорового нерва, ураження гіпоталамічної ділянки). Ускладнення з боку ЦНС зазвичай спостерігають у дітей, хворих на бронхіальну астму, у разі дуже тривалого (1—4 роки) застосування кортикостероїдів. Проявляються вони у вигляді повільного розвитку гідроцефалії, що симулює пухлину головного мозку (pseudotumor cerebri).

Тяжким ускладненням тривалого гормонального лікування є стероїдний діабет, що перебігає з явищами поліурії, глюкозурії і гіперглікемії. Як антагоністи інсуліну кортикостероїди затримують утилізацію глюкози в тканинах, а в разі передозування спричинюють гіперглікемію і глюкозурію. За рахунок впливу на ферменти печінки (активізація глюкозо-6-фосфатази і гальмування активності гексокінази) кортикостероїди знижують чутливість тканин до інсуліну. В осіб з недостатністю інсулярного апарату може розвинутися стероїдний діабет, який відрізняється від звичайного діабету доброякісністю перебігу, відсутністю кетонемії, резистентністю до інсуліну і підвищеним умістом глікогену в печінці. Виражений діабетичний синдром при сучасній тактиці гормональної терапії трапляється нечасто, однак деяке підвищення рівня глюкози в крові внаслідок лікування гормонами відзначають приблизно в 5% хворих. Ретельний контроль за рівнем глюкози в крові і в сечі, динамікою клінічних симптомів дає змогу вчасно виявити початкові прояви діабету і шляхом зниження доз кортикостероїдів і адекватного застосування інсуліну усувати ускладнення.

Кортикостероїди впливають на обмін кальцію, сприяючи підвищенню резорбції його з кісток і посиленому виведенню із сечею. Передозування може призвести до остеопорозу і до спонтанних переломів. Некроз кісткової тканини з дегенерацією кісткової строми спостерігають у хребцях, шийці і виростках стегнової кістки, у колінному суглобі тощо. Таким чином, кортикостероїди виступають як обмінні антагоністи ергокальциферолу. Крім того, остеопороз може бути зумовлений і порушенням утворення білкового каркаса кістки і пов'язаним із цим недостатнім відкладенням кальцію. Попри те, що кортикостероїди широко використовують у лікуванні ревматичних артритів, унаслідок застосування їх може виникнути артрит. Стероїдний псевдоревматизм давно відомий як один із проявів гіперкортицизму. Диференціювати його від основного захворювання буває досить важко. Характерним для псевдоревматизму є контраст між скаргами хворих і незначними об'єктивними даними.

До частих ускладнень кортикостероїдної терапії відносять також гормональні ентеропатії (стоматити, диспепсичні розлади, кишкову дискінезію тощо), серед яких найважчими ускладненнями є виразкові ураження травного тракту. Ураження шлунка характеризується поліморфізмом і проявляється гіперемією слизової оболонки, гострим звиразкуванням. Стероїдні виразки у більшості хворих ускладнюються кровотечами і перфораціями. Кортикостероїди підвищують секрецію хлоридної кислоти й активність пепсину в шлунковому вмісті, збільшують приплив крові до вен слизової оболонки. Інколи спостерігають абдомінальні кольки, жирову дистрофію печінки, гіпертрофію сосочків задньої третини язика. Стероїдні виразки шлунка і дванадцятипалої кишки часто перебігають без вираженої симптоматики, однак потенційна небезпека стероїдної виразки слизової оболонки і кровотечі диктує необхідність ретельного контролю за станом травного тракту.

Підвищення артеріального тиску при лікуванні стероїдними гормонами найчастіше має транзиторний характер і не потребує спеціальної терапії. Однак при стійкій артеріальній гіпертензії показане зниження доз гормональних препаратів і застосування гіпотензивних засобів.

Імунодепресивні властивості глюкокортикоїдів сприяють активізації і тяжкому перебігу вторинної інфекції, нерідко з розвитком септицемії і септикопіємії, унаслідок чого виникають мікробні емболії в різних органах. Частіше діагностують тяжкі грибкові ураження слизової оболонки порожнини рота, верхніх відділів стравоходу. Нерідко трапляються цитомегалія і пнев- моцистна пневмонія, що практично не піддається терапії.

У разі тривалого лікування кортикостероїдами часто проявляються різні ендокринні порушення. Майже у всіх жінок порушується менструальний цикл. У чоловіків часто відзначають зниження лібідо, гінекомастію, явища фемінізму. У хворих можуть з'явитися вугрі, пурпура, збільшення маси тіла, надлишкове відкладення жиру на обличчі, явища гіпотирозу (часто субклінічні). Знижується основний обмін, розвиваються гіперхолестеринемія і ліпемія, зменшується кількість йоду, зв'язаного із сироватковим білком, а також поглинання радіоактивного йоду щитоподібною залозою. На шкірі можуть утворюватись абсцеси, фурункули, імпетиго на місці ін'єкцій, дифузна пігментація, телеангіектазії, екзема; спостерігають підвищену пітливість, пов'язану зі зниженою секрецією сальних залоз, keratodis pilaris.

Кортикостероїди, особливо кортикотропін як поліпептид, можуть бути причиною місцевих і загальних реакцій медикаментозної хвороби: кропив'янки, мультиформної еритеми, ексфоліативного дерматиту, ангіоневротичного набряку, бронхіальної астми, анафілактичного шоку. Ускладнення від застосування кортикотропіну виникають у 2—3 рази рідше, ніж від застосування кортикостероїдів. Дуже рідко виникають такі небезпечні ускладнення, як крововиливи і некрози в корі надниркових залоз, що призводять до розвитку синдрому Ватерхауса — Фрідеріхсена і смерті хворих від найгострішої недостатності надниркових залоз упродовж однієї доби. При цьому відзначають різкий біль у животі, подібний до панкреатичного.

Термін "НПЗП-гастропатія" застосовують для визначення ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони, пов'язаних з уживанням НПЗП. Вони мають такі особливості:

•   з'являються гостро, пов'язані із застосуванням НПЗП;

•   є множинними;

•   локалізуються переважно в антральному відділі шлунка;

•   не супроводжуються морфологічними ознаками гастриту;

•   переважно мають асимптомний перебіг, що пояснюється неспецифічною знеболювальною та протизапальною дією ліків, тому найчастіше (60%) першим клінічним проявом НПЗП-гастропатій стає кровотеча;

•   після відміни препаратів гострі гастродуоденальні ерозії і виразки зазвичай загоюються.

Синонімами терміна "НПЗП-гастропатія" є НПЗП-індуковані, або НПЗП-асоційовані, ерозії або виразки шлунка. Останні суттєво відрізняються від виразкової хвороби (пептичної виразки). НПЗП-гастропатії мають нозологічну самостійність і в МКХ-10 представлені в окремій рубриці.

Патогенез НПЗП-гастропатій. Сучасні уявлення про патогенез НПЗП-гастропатій базуються на ЦОГ-концепції. Проте протягом перших днів НПЗП-терапії значну роль відіграють місцеві ушкоджувальні впливи цих ліків. Як похідні слабких органічних кислот більшість НПЗП у кислому середовищі шлунка містяться в нейонізованій формі, тому здатні проникати через клітинні мембрани в цитозоль епітеліоцитів і спричинювати ерозії і навіть неглибокі виразки, переважно у верхніх відділах шлунка. Водночас слизова оболонка шлунка "пристосовується" до ушкоджувальної дії НПЗП — феномен адаптації описаний для засобів із коротким періодом напіввиведення. Він опосередкований факторами росту і проявляється загоєнням поверхневих ерозій на тлі продовження терапії НПЗП. У пацієнтів, в яких не розвивається "звикання" шлунка до місцевих впливів НПЗП, варто припустити високий ризик виникнення кровотеч надалі.

Дещо "відстрочуються" так звані системні — простагландинзалежні, або ЦОГ-залежні — ульцерогенні ефекти НПЗП (схема 29). Саме через гальмування конституційної ізоформи ЦОГ-1, або простагландин-синтетази, НПЗП спричинюють більш тяжкі гастродуоденальні ураження — ендоскопічні і так звані клінічні виразки, тобто ускладнені кровотечею, перфорацією тощо. Дефіцит простагландину І2 призводить до погіршення кровотоку в стінці шлунка, що слід уважати надзвичайно важливим у патогенезі НПЗП-гастропатій.

Через зниження вмісту простагландину Е2 відбувається зниження секреції бікарбонатів і слизу та посилення кислотопродукування. Це посилює дисбаланс факторів захисту та агресії, сприяє утворенню виразок і пояснює певний профілактичний ефект потужних антисекреторних і гастропротекторних засобів. Гальмування синтезу простагландинів веде до сповільнення клітинної проліферації та йонного транспорту, інгібіції синтезу поверхнево-активних фосфоліпідів і цАМФ, дестабілізації сульфгідрильних компонентів, мембран клітин і лізосом, до активізації нейтрофілів. Ці процеси відбуваються в усіх ділянках гастродуоденальної зони, але найбільше виражені вони в антральному відділі шлунка, де найвищим є також вміст рецепторів простагландинів — тому цей відділ є типовою локалізацією НПЗП-гастропатій. Нарешті, відбувається так звана вторинна адаптація гастродуоденальної зони до НПЗП — феномен простагландинової і гастропротекцїї: через 3—4 міс. регулярного вживання цих засобів ризик НПЗП-гастропатій значно знижується.

медикаментозна хвороба

Діагностика. Діагностувати НПЗП-гастропатію можна лише за допомогою ендоскопічного дослідження гастродуоденальної зони. Лікарі зазвичай орієнтуються на появу диспепсичних скарг, але кореляція між суб'єктивною переносимістю НПЗП та ендоскопічною картиною слабка. Диспепсія виникає у 20—25% хворих на остеоартроз, які з приводу загострення й резистентності синовіту до терапії регулярно протягом 2—3 тиж. уживають НПЗП.

Лише в половини з них виявляють гастродуоденальні ерозії чи виразки. Водночас у структурі НПЗП-гастропатій понад 70% є асимптомними. Відомо також, що такі ускладнення, як кровотечі, при НПЗП-терапії часто виникають без провісників.

Профілактика. У повсякденній клінічній практиці досить поширені такі заходи профілактики НПЗП-гастропатій, як парентеральне введення НПЗП, застосування таблетованих форм з оболонками, які розчинюються в кишках, а також ректальних свічок. З огляду на представлений патогенез НПЗП-асоційованих гастродуоденальних уражень такі превентивні заходи можуть бути ефективними лише в перші дні НПЗП-терапії. Значного поширення цей напрям профілактики НПЗП-гастропатій не набув, адже відомо, що виникнення виразок і кровотеч можливе в будь-який період застосування препаратів. Те саме можна сказати і про топічне застосування НПЗП у вигляді мазі, крему, гелю. Лікарі намагаються ширше використовувати можливості фізіотерапії, системної ензимотерапії, антиоксидантів, метаболітних, вазотропних засобів. Питання щодо доцільності ерадикації Н. pylori для поліпшення гастродуоденальної толерантності до НПЗП дискутується.

Розглядаючи такий напрям запобігання НПЗП-гастропатії, як комбінація НПЗП із антацидами, антисекреторними й гастропротекторними засобами, варто пам'ятати:

•      ефективність сукральфату не вища, ніж ефективність плацебо;

•      антациди та Н2-блокатори не показані, оскільки вони можуть нівелювати загрозливі симптоми диспепсії, а також гальмувати процес адаптації шлунка до місцевих уражень;

•      високі дози Н2-блокаторів можна застосовувати з метою профілактики НПЗП-гастропатій лише у дітей і підлітків, які назагал краще за дорослих переносять НПЗП-терапію (найчастішим ускладненням у них є диспепсія).

Первинна профілактика НПЗП-гастропатій з урахуванням наявності і значущості чинників ризику та порівняльного ризику її виникнення (табл. 93) є найбільш раціональною. Результатом такого підходу є понад 40% редукція гастроінтестинальних ефектів цих ліків.

медикаментозна хвороба

медикаментозна хвороба

До встановлених чинників ризику НПЗП-гастропатій належать:

•   похилий вік;

•   гастродуоденальні виразки чи шлунково-кишкові кровотечі, інші шлунково-кишкові захворювання в анамнезі;

•   супутні хвороби (артеріальна гіпертензія, серцева, печінкова, ниркова недостатність) та їх лікування (інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, діуретики);

•   одночасне вживання антикоагулянтів, глкжокортикоїдів, НПЗП (крім низьких доз ацетилсаліцилової кислоти);

•   уживання високих доз НПЗП;

•   застосування НПЗП протягом короткого періоду (до 3 міс.);

•   застосування НПЗП із коротким періодом напіввиведення та ЦОГ-2- неселективних.

Імовірними чинниками ризику НПЗП-гастропатій вважають:

•   наявність у хворого ревматоїдного артриту;

•   жіночу стать;

•   куріння;

•   уживання алкоголю;

•   уживання антацидів або блокаторів Н2-рецепторів у період, що передував НПЗП-гастропатії;

•   інфекцію Н. pylori.

За даними Американської ревматологічної асоціації (2002), низький ризик НПЗП-гастропатій мають лише пацієнти без жодного встановленого чинника ризику її виникнення — за показаннями допускається призначення їм неселективних НПЗП. За наявності одного чинника ризику ймовірність НПЗП-гастропатій оцінюється як помірна, а при веденні хворого доцільно обирати будь-який ЦОГ-2-інгібітор. Ризик НПЗП-гастропатій є високим у хворих із двома чинниками ризику або з одним тяжким. Так, у хворих з обтяженим виразковим анамнезом у разі потреби застосування НПЗП рекомендують комбінацію ЦОГ-2-інгібітора з інгібітором протонної помпи (табл. 94).

медикаментозна хвороба

Теоретичним підґрунтям питання про зростання ризику тромбозів у пацієнтів, яких лікують ЦОГ-2-інгібіторами, є той факт, що селективне гальмування ЦОГ-2 не зберігає синтез простацикліну і не гальмує синтез тромбоксану Aj. Практичною рекомендацією за наявності ризику судинних тромботичних ускладнень є додаткове призначення до терапії ЦОГ-2-інгібіторами ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах (табл. 95). При цьому слід пам'ятати, що ібупрофен та індометацин зменшують дезагрегантний ефект ацетилсаліцилової кислоти, а диклофенак, рофекоксиб і парацетамол не гальмують його.

медикаментозна хвороба

Тактика ведення хворих із виявленими НПЗП-гастропатіями

Продовження застосування НПЗП та ЦОГ-2-інгібіторів гальмує ангіогенез і сповільнює загоєння виразок, тому найраціональнішою тактикою вважається відміна цих ліків. У лікуванні хворих із НПЗП-гастропатіями і для запобігання появі нових виразок (якщо НПЗП-терапію неможливо припинити) найефективнішими є інгібітори протонної помпи та мізопростол. Мізопростол призначають у добовій дозі 800 мкг, за 4 рази. Протягом перших 2 тиж. існує вірогідність появи абдомінального болю, діареї — у таких випадках разову дозу зменшують удвічі. Виникнення метрорагій у жінок у постме- нопаузі потребує відміни препарату.

У геріатричній практиці НПЗП слід призначати переважно пацієнтам без чинників ризику ускладнень, уважно контролювати переносимість цих засобів, повільно збільшувати дозу. Для хворих похилого віку мінімально гастротоксичними визнані також ібупрофен і диклофенак (добові дози відповідно до 1200 мг та 75 мг). Найчастішими побічними ефектами НПЗП у таких осіб є шлунково-кишкові кровотечі, гостра ниркова недостатність, порушення функцій ЦНС.

У хворих на ревматоїдний артрит не доцільно комбінувати диклофенак із метотрексатом (потенційні ульцерогенність і гепатотоксичність обох засобів посилюються).

Друге місце за значущістю небажаних реакцій терапії НПЗП посідає нефротоксичність. В її основі лежать:

•   звуження судин і погіршення ниркового кровотоку через блокаду синтезу простагландинів Е2 і простациклінів у нирках, що веде до розвитку ішемічних змін у нирках, зниження клубочкової фільтрації і обсягу діурезу з порушенням водно-електролітного обміну (особливо у разі застосування індо- метацину і фенілбутазону, бутадіону);

•   прямий вплив на паренхіму нирок, що спричинює інтерстиційний нефрит, — "анальгетична нефропатія" (найчастіше внаслідок застосування фенацетину, бутадіону, анальгіну, індометацину, ібупрофену).

Медикаментозна нефротоксичність частіше розвивається в осіб віком понад 65 років. Її розвиток пов'язують із захворюванням печінки, попередньою нирковою патологією, зниженням ОЦК, гіпонатріємією, тривалим уживанням НПЗП водночас із діуретиками, серцевою недостатністю, артеріальною гіпертензією, надлишковою масою тіла, алкоголізмом, станом після оперативних втручань.

До ускладнень терапії НПЗП також відносять гематологічні порушення: гіпохромну мікроцитарну анемію, гемолітичну анемію, тромбоцитопенію (останні дві форми мають імуноалергійну природу). Частіше ці ускладнення розвиваються на тлі вживання похідних піразолону, індометацину, ацетилсаліцилової кислоти (у лікувальній практиці застосовують 170 препаратів, які містять ацетилсаліцилову кислоту). У більшості хворих протягом 1—2 тиж. після відміни препарату гемограма нормалізується. Імовірним є і тяжкий перебіг ускладнення, пов'язаний зі стійким пригіченням кровотворення в кістковому мозку, що клінічно проявляється лейкопенією, агранулоцитозом, тромбоцитопенією. Зазвичай вони розвиваються внаслідок уживання анальгіну і фенацетину.

НПЗП можуть чинити гепатотоксичну дію, що розвивається за імуно-алергійним, токсичним чи змішаним механізмом. Так, похідні піразолону можуть зумовити імуноалергійний гепатит уже на початку їхнього застосування. Унаслідок лікування протягом кількох місяців фенілбутазоном, суліндаком, диклофенаком натрію і німесулідом може розвинутися токсичний гепатит із клінікою жовтяниці.

Оскільки НПЗП добре проникають через гематоенцефалічний бар'єр (у 1—6%, а в разі застосування індометацину — до 10%), можлива побічна дія на нервову систему, що проявляється запамороченням, головним болем, відчуттям втоми і розладами сну. Після вживання індометацину можливий розвиток ретинопатії і кератопатїї за рахунок відкладення препарату в сітківці і рогівці, а тривале лікування ібупрофеном може призвести до розвитку невриту зорового нерва. У 1,5—4% хворих, які вживають індометацин, спостерігають порушення психіки у вигляді галюцинацій, сплутаності свідомості, що зумовлено високим ступенем проникнення препарату в ЦНС.

Тератогенный, ембріотоксичний і мутагенний впливи ЛЗ тісно пов'язані між собою і тому можуть проявлятися одночасно. Під тератогенною дією ліків розуміють здатність спричинювати вади ембріонального розвитку, потворності; під ембріотоксичним — ранню загибель ембріона; під мутагенним — мутації, які виникають унаслідок шкідливих впливів на хромосомний апарат статевих клітин батьків і закріплюються спадково.

Лікарські препарати, що мають мутагенний ефект, зумовлюють генні, хромосомні і геномні мутації. При генних мутаціях порушується порядок розташування або змінюється кількість азотистих основ у гені. У разі розвитку геномних мутацій зменшується чи збільшується число хромосом. Медикаментозні речовини, що мають тератогенну активність, за механізмом дії розділяються на препарати, що чинять пряму токсичну дію на плід, препарати, що порушують метаболізм фолієвої кислоти, і, нарешті, препарати, що порушують метаболізм гормонів.

Наявність патологічного процесу значно ускладнює виявлення токсичного чинника. Часто практично неможливо вирішити питання, чи є причиною аномалій розвитку патологічний процес, чи лікарська речовина, застосована для його лікування. Так, показано, що викидень (ембріотоксичний ефект) або порушення ембріонального розвитку можуть бути наслідком захворювання вагітних на малярію, токсоплазмоз, діабет і т. ін. Але і препаратам, які застосовують для лікування малярії (хініну), токсоплазмозу (хлоридину), діабету (толбутаміду), приписують самостійну ембріотоксичну і тератогенну дію. Тому найважливішою передумовою оцінювання ембріотоксичного, тератогенного і мутагенного впливу ЛЗ на сьогодні є не клінічне спостереження, а експериментальне дослідження, попри те, що воно не завжди адекватне і вимагає певної стриманості при перенесенні отриманих даних у клініку.

В ембріональному розвитку людини і тварин розрізняють критичні періоди, під час яких зовнішні впливи особливо легко спричинюють зміни і порушення морфогенезу, унаслідок чого настає загибель ембріона або виникає аномалія його розвитку. Головною ознакою критичного періоду є висока чутливість клітин зародка до дії зовнішніх, у тому числі лікарських, агентів. У критичний період посилюється клітинне дихання, зменшується кількість РНК у цитоплазмі клітин, тобто спостерігаються ознаки, характерні для початкових етапів ушкодження тканин. Припускають, що ці зміни пов'язані з посиленням синтезу нових білків. Морфогенетичні дослідження засвідчують, що аномалії розвитку з'являються переважно в критичні періоди. Як і у тварин, в ембріогенезі людини критичні періоди приходиться на імплантацію (1—2-й тиждень), плацентацію (3—4-й тиждень) і органогенез (з 5-го тижня вагітності).

Лікарські речовини можуть токсично впливати не тільки в критичні періоди, а й після завершення плацентації і встановлення гемотрофного способу живлення і дихання ембріона. Особливо вразливими є перші 12 тиж. внутрішньоутробного розвитку. При цьому є ймовірність проникнення лікарської речовини крізь плацентарний бар'єр, який легко долають наркотичні речовини, снодійні, транквілізатори, антибіотики, протипухлинні препарати, сульфаніламіди, анестезувальні речовини, антитироїдні і протиревматичні препарати тощо. Пеніцилін, наприклад, у сироватці крові плода становить 75% від концентрації в організмі матері, а в разі тривалого введення його концентрація в тканинах плода може навіть перевищувати концентрацію антибіотика в материнському організмі. Те саме спостерігають і після введення протитуберкульозних препаратів. В організмі плода хінін затримується на довший час, ніж в організмі матері. Природно, що трансплацентарне проникнення ЛЗ і накопичення їх у тканинах ембріона у багатьох жінок впливають на подальший розвиток плода. До цих впливів належить і тератогенний.

Тератогенна дія розвивається переважно з 4-го до 8-го тижня вагітності. У цей період відбувається формування скелета і внутрішніх органів, органи і тканини найбільш чутливі до впливу ушкоджувальних чинників. Тому вживання ЛЗ може призвести до розвитку аномалій скелета і внутрішніх органів. Тератогенний вплив можуть справляти протипухлинні препарати, антагоністи фолієвої кислоти, сульфаніламіди, котримоксазол, хлоридин, метотрексат, пероральні контрацептиви (їх уживання слід припинити за кілька місяців до запланованої вагітності), анаболічні препарати. Частота вроджених вад при застосуванні цих препаратів вагітними коливається від 20 до 70%. Анаболічні стероїди можуть призвести до статевих аномалій у плода (псевдогермафродитизм жіночого плода), глюкокортикоїди у перші місяці вагітності сповільнюють процеси ембріонального розвитку, унаслідок чого народжуються діти із "заячою губою" чи "вовчою пащею".

Найбільше вивчена тератогенна дія фенотіазинових похідних. Один із представників цієї групи — метиленовий синій — у 30—80% ембріонів спричинює аномалію розвитку черепа, очей, верхньої щелепи. Широко використовувані фенотіазинові препарати (аміназин, трифтазин та ін.) при тривалому застосуванні можуть зумовити фокомелію в людини. Виявлено, що в потомства тварин, які одержували аміназин у період спарювання і вагітності, знижувалася здатність до запліднення, подовжувався термін вагітності і зменшувалася кількість плодів. Крім того, у них відзначали порушення умовнорефлекторної діяльності. Тому слід дотримуватися обережності, призначаючи вагітним жінкам похідні фенотіазину.

Особливої уваги заслуговують снодійні засоби. Снодійний препарат талідомід (контерган, толімол, сліпан) став причиною першої масової появи аномалій розвитку. Талідомід, як відомо, найчастіше спричинював аномалії розвитку кінцівок, що варіювали від невеликих дефектів до різко вираженої фоко- і амелії. На прикладі талідоміду було підтверджено, що найбільша небезпека тератогенної дії проявляється в разі застосування ліків у перші 3 міс. вагітності. Більше половини жінок, що народили дітей з аномаліями розвитку, уживали талідомід саме в цей період, тобто в час, коли відбуваються всі три стадії ембріогенезу: імплантація, плацентація і органогенез. Тератогенна дія талідоміду зумовлена його здатністю блокувати обмін вітамінів групи В, при цьому додаткове введення рибофлавіну послаблює летальну і тератогенну дію талідоміду і навпаки, дефіцит рибофлавіну в організмі підвищує чутливість ембріона до талідоміду.

Найбільшу тератогенність серед вітамінів має ретинол. Аномалії розвитку при гіпервітамінозі А виникають у такій послідовності: спочатку з'являються дефекти нервової системи (гідроцефалія, ексенцефалія), потім нижньої щелепи, розщеплення піднебіння, скорочення лицьової частини скелета, ушкодження зовнішнього і середнього вуха, пізніше розвиваються аномалії ока (мікрофтальмія, відсутність кришталика, катаракта). Уведення кортизону посилює тератогенну активність ретинолу. Інсулін, тироксин і вітаміни групи В сприяють зменшенню кількості ембріонів з розщепленням піднебіння. Це слід враховувати в роботі жіночих консультацій. Причиною тератоген- ності ретинолу є ослаблення мітотичної активності мезенхімальних клітин ембріона, яке відзначають уже через 10 год після введення препарату.

Великі дози кальциферолу призводять до зниження синтезу кортикостероїдів. При цьому ембріони відстають у рості, спостерігають також недорозвиток і деформацію кісток кінцівок, голови і шийного відділу хребта.

Деякі НПЗП також мають тератогенний ефект. Так, ацетилсаліцилова кислота у разі застосування в першому триместрі вагітності у 8—14 випадках на 100 спостережень призводить до формування розколини піднебіння у плода. Якщо НПЗП призначають до останніх тижнів вагітності, вони гальмують пологову діяльність; індометацин може призвести до передчасного закриття артеріальної протоки в плода, що спричинює гіперплазію легеневих судин і гіпертензію в малому колі кровообігу.

Великі дози аскорбінової кислоти зумовлюють у тварин різні порушення в статевій сфері, наслідком чого є викидні і мертвонароджені. Відзначено переривання вагітності внаслідок уживання великих доз препарату і в жінок.

Очевидно, це пов'язано із підвищенням під дією аскорбінової кислоти кількості естрогенів в організмі.

Накопичено досить фактів, які свідчать про тератогенність природних і синтетичних кортикостероїдів і кортикотропіну (АКТГ). Описані випадки внутрішньоутробної смерті плодів, викиднів, недоношування і навіть народження дітей з розщепленим піднебінням унаслідок призначення вагітним кортикостероїдів, особливо кортизону. Відзначають раннє відходження ме- конію, масивну мацерацію і відторгнення шкіри на руках ("руки пралі"), недостатню довжину і масу тіла немовляти. Грудні діти відстають у рості, у них часто бувають епілептиформні напади (особливо внаслідок уживання вагітними кортикотропіну).

Тератогенні властивості мають і гормональні протизаплідні засоби. Якщо жінка систематично застосовувала пероральні контрацептиви, вагітність у неї може перерватися мимовільним викиднем у різний термін, що пов'язано з порушенням під впливом гормональних контрацептивів рівноваги функціональної системи гіпоталамус—гіпофіз—яєчники.

Майже всі антибіотики мають побічні дії фармакологічного, алергійного і біологічного характеру. Фармакологічна дія — це токсичні і нейротоксичні ефекти, вплив на всі види обміну речовин, небажані зміни функцій різних органів і систем тощо. Алергійна дія проявляється уртикарною висипкою і дерматитом, гарячкою, нападами астми, ураженням печінки і кровотвірних органів і, нарешті, анафілактичним шоком. Біологічна побічна дія антибіотиків проявляється суперінфекціями, виникненням стійких штамів збудників, вторинним гіповітамінозом, порушенням захисних реакцій. В останні роки було виявлено, що антибіотики справляють негативний вплив на запліднення, ембріогенез і життєздатність потомства. Насамперед це стосується пеніциліну, стрептоміцину і тетрацикліну.

Негативну дію цих препаратів пов'язують з їхнім впливом на молекулярному рівні. Так, показано, що пеніцилін гальмує відновлення нуклеїнових кислот (РНК і ДНК) у тканинах тварин. Стрептоміцин також знижує вміст РНК і ДНК у клітинах печінки, селезінки і кісткового мозку. Уважають, що пеніцилін і стрептоміцин у великих дозах можуть давати не тільки тератогенний, а й мутагенний ефект. Стосовно тетрацикліну є дані, що він зменшує утворення нуклеопротеїдів, знижуючи вміст білка в клітині внаслідок гальмування білкового синтезу.

Антигістамінні препарати широко застосовують під час вагітності для усунення нудоти і блювання. Однак ці речовини, особливо в разі застосування їх у перші 12 тиж. вагітності, дають тератогенний ефект у 5—6% випадків. У дітей, матері яких уживали під час вагітності антигістамінні препарати, відзначали полідактилію, деформацію стоп, гіпоплазію легень, нирок і сечового міхура, неопущення яєчок, дефекти серця. Тератогенну дію антигістамінних препаратів пов'язують з необхідністю участі гістаміну в процесі перебудови клітин ендометрія на децидуальні клітини, крім того, зниження вмісту гістаміну в плаценті зменшує надходження гістидину з материнської крові, що стає причиною загибелі плода.

Тератогенний ефект мають антагоністи фолієвої кислоти, що пов'язано з гальмуванням розподілу клітин у стадії метафази. При цьому порушуються редуплікація хромосом і злипання їх між собою з утворенням щільного клубка. Тератогенна дія метотрексату усувається розчином ДНК, що вказує на механізм ушкоджувального впливу на молекулярному рівні.

Часто причиною порушення вагітності є токсоплазмоз. Це інфекційне захворювання саме по собі досить часто зумовлює аномалію розвитку плода. Найефективнішим препаратом при токсоплазмозі вважають хлоридин. Це речовина—антиметаболіт фолієвої кислоти, яка гальмує перетворення останньої на фолінієву кислоту, унаслідок чого порушується синтез нуклеїнових кислот. При лікуванні хлоридином вагітних, хворих на токсоплазмоз, частота спотворень у немовлят дещо зростає, що дає підстави припустити тератогенну активність хлоридину. В експерименті показано, що застосування хлори- дину в малих дозах не призводить до аномалій розвитку, але супроводжується дегенеративними реакціями клітин крові і тканин внутрішніх органів. При введенні великих доз хлоридину в 5% плодів, які вижили, спостерігали тяжкі спотворення у вигляді мозкових гриж, фокомелії (ластоподібні кінцівки), "вовчої пащі" і різних дефектів внутрішніх органів.

Профілактика побічних ефектів медикаментозної терапії насамперед стосується запобігання ускладненням, які загрожують здоров'ю і навіть життю. Профілактика передбачає такі заходи:

1.  Виключити поліпрагмазію.

2.  ЛЗ, які наявні на аптечному ринку менше ніж п'ять років, застосовувати з обережністю, тому що ще мало відомо, наскільки вони безпечні і як взаємодіють з іншими препаратами.

3.  У кожного хворого вчасно розпізнавати симптоми хвороби, що виникають у процесі лікування, уникати феномена "каскад призначень".

4.  Шукати можливості застосування немедикаментозних методів лікування, щоб максимально захистити хворого від надмірної кількості ліків.

5.  Пам'ятати, що лікування не може бути небезпечнішим від самої хвороби.

6.  Надавати перевагу однокомпонентним препаратам перед комбінованими, побічні ефекти яких значно виражені.

7.  Не призначати хворим препарати з терміном придатності, що закінчився, оскільки при тривалому зберіганні в Л3 відбуваються хімічні реакції, які іноді істотно змінюють його вплив на організм, посилюючи токсичні та алергійні властивості.

8.  Остерігатися і максимально уникати різних "запатентованих і ліцензованих" новітніх лікарських препаратів, що дають "100%" гарантію успіху.

9.  Виходити з принципу, що "безпечні лише ті ліки, яких не призначили хворому".

10. З метою зменшення ризику розвитку медикаментозних ускладнень у хворих, яким показані ЛЗ з високим потенціалом можливих побічних ефектів, рекомендують застосовувати їх з "прикриттям" (антибіотики часто призначають разом з антигістамінними і протигрибковими препаратами для профілактики алергії і кандидозу).

11. У разі алергії до ліків потрібно на період лікування відмовитися від уживання облігатних алергенів (кава, какао, шоколад, мед, горіхи, цитрусові, ананаси, банани, манго, курячі яйця і всі страви, що містять яйця, куряче м'ясо, риба і морські продукти, консервовані, гострі і пряні страви, копченості, продукти, що містять харчові добавки, барвники, емульгатори, а також легкозасвоювані вуглеводи).

Таким чином, визначаючи стратегію медикаментозного лікування, слід керуватися такими правилами: скорочувати до раціонального мінімуму число лікарських препаратів, водночас якомога більше розширюючи раціональні режимні заходи. Розуміючи, якими могутніми ЛЗ лікарю дано право розпоряджатися, потрібно намагатися глибоко і всебічно вивчати їх.


Також рекомендуємо переглянути

Реклама

Останні новини